Massachusetts Institute of Technology

1977年冬天，上海的一条老弄堂里，一位十九岁的姑娘裹着厚棉袄，踩着满地梧桐叶，走进了考场。 那年的冬天格外冷，桌椅高低不平，北风从窗缝里钻进来，吹得电线和窗棂呜呜作响。考场里坐着各色各样的人——有刚从田埂上赶回来的知青，有车间里请了假出来的工人，也有像她这样，在棉纺厂流水线上耗了两年青春的女孩。 她叫袁钧瑛，那年刚刚从工厂下了班，赶来参加中断了十年后恢复的高考。 从上海医科大学教授家庭走出来的孩子，骨子里带着一股拧劲儿。白天在轰鸣的机器前做工，夜里就着煤油灯啃书。在那个连一本像样的参考书都很难凑齐的年代，她靠着一本本手抄笔记，硬生生把自己送上了上海理科状元的宝座。 消息传开，整条弄堂都炸了。邻居们挤在门口，七嘴八舌地议论着袁家姑娘的“状元”名号。那一年，全国有570万人涌进考场，而她，是上海的第一名。 秋天，她走进复旦大学生物化学系的大门。那个年代，生物化学在国内还是个新鲜词儿，实验室里最精密的仪器，可能还不如现在一个中学生手里的设备。但袁钧瑛不在乎，她像一头闯进知识密林的小兽，贪婪地啃噬着每一本能到手的书。 教授们很快注意到这个沉默寡言却成绩拔尖的女学生。她不爱说话，但一问问题，就直戳要害。有一次，她在一本旧期刊上读到一篇关于细胞死亡的论文，那篇论文在当时几乎无人问津，但她盯着那些模糊的电镜照片，看了整整一个下午。 “细胞为什么会死？”这个问题，从此种在了她心里。 1982年夏天，一架波音飞机从上海起飞，穿过太平洋，降落在波士顿洛根机场。 袁钧瑛手里攥着一纸公派留学批文，口袋里装着国家给的奖学金，走进了哈佛大学的校门。她是通过“中美联合培养物理类研究生计划”的考试，以全国第二名的成绩拿到这张门票的。 临行前，导师拉着她的手说：“学成了，一定要回来。” 她点了点头。 可到了哈佛，她才发现，自己面前横着一道巨大的鸿沟——不是语言的鸿沟，而是科研条件的鸿沟。国内还在用玻璃管吹制实验仪器，这里已经用计算机分析基因序列了。教授每天发一大摞最新文献，那些在国内要等上几个月才能传阅的论文，这里头天刚发表，第二天就摆在桌上。 她像一块干瘪的海绵，猛地扎进了汪洋大海。 就在这时，她撞上了那个困扰她多年的问题——细胞死亡。当时的生物学界，主流观点认为细胞死亡是“饿死”的，是配不上重要资源被淘汰的废物。没人觉得这件事值得研究。袁钧瑛的导师保罗·帕德森教授也直言不讳地告诉她：这个方向，没有前途。 但袁钧瑛不信邪。 她辗转去了麻省理工学院的实验室，因为那里有研究细胞死亡的诺奖级导师。哈佛和麻省理工同在剑桥市，学分互认，资源共享，她就在两所学校之间来回跑，白天在麻省理工做实验，晚上回哈佛上课。 那些年，她是实验室里最早来、最晚走的人。波士顿的冬天又冷又长，凌晨两三点从实验室出来，查尔斯河上的风像刀子一样刮在脸上。她经常就着自来水啃几口面包，就算一顿饭。有一次，为了验证一个关键假设，她连续两周每天只睡四小时，实验成功那天，窗外下着大雪，她去便利店买了个三明治，站在雪地里吃了，没哭也没笑。 1989年，她发现了世界上第一个细胞凋亡基因。 这个发现，彻底改写了人类对生命的理解。原来，细胞的死亡不是被动的“饿死”，而是一场精密编排的“自杀”——细胞在特定信号的指挥下，主动走向死亡。这个发现，后来成为癌症、阿尔茨海默病、关节炎等重大疾病药物研发的核心基础。 消息传回国内，有人在报纸上看到了她的名字，但更多的人，是在问另一个问题：“她怎么还不回来？” 按公派协议，她早该回国了。但实验数据刚做到一半，论文还没发表，那些她亲手培养的细胞系还在培养箱里等着她。她给自己找了个理由：再等等，等这个课题做完了就回去。 这一等，就是四十年。 2000年，哈佛大学授予她终身教授职称。2017年，她当选美国国家科学院院士，成为当年当选院士中唯一出生于中国大陆的科学家。 而在国内，她的名字却常常和“忘本”“背叛者”这些词联系在一起。 当年的公派留学生，国家花了真金白银送出去，指望的是他们学成归来报效祖国。可袁钧瑛不仅没回来，后来还加入了美国国籍。在一些人看来，这是赤裸裸的“违约”。网络上对她的指责声此起彼伏，各种难听的字眼铺天盖地。 她始终没有辩解。 2020年，一个消息炸开了锅：袁钧瑛辞去了哈佛医学院终身教授职务，退掉了美国的房子，带着毕生积蓄，全职回国了。 舆论再次分裂。一边是“迟来的赎罪”“回来养老圈钱”的冷嘲热讽；另一边是“人家把毕生成果和积蓄都带回来了，这才是真正的爱国”的支持声。 这场争论，其实折射出不同年代对“契约”与“人才”截然不同的理解。 上世纪八九十年代，公派留学生滞留不归，确实是一个沉重的话题。国家投入了大量资源，却没能立刻收回回报，那种失落感是真实的。但另一方面，袁钧瑛的选择也有她的逻辑——国内尚未建立细胞死亡研究的基础设施，她若当年回来，可能连一个像样的实验室都搭不起来，更别提做出世界级的成果了。 她选择了一条更远的路：在美国扎根，用四十年的时间，把自己变成这个领域最顶尖的专家，然后再带着全部筹码回来。 2010年左右，她开始频繁往返于中美之间。她在上海牵头建设生物与化学交叉研究中心，亲自面试每一个研究员，参与中心的设计和装修，甚至连招生计划都要过问。2012年，中心正式成立，她担任主任。之后的十年里，她每年都飞回来好几次，把大部分精力投注在国内的科研上。 2020年，她彻底回来了。没有鲜花，没有红毯，她拖着不多的行李走出浦东机场，包里装着一张银行卡——那是她几十年的全部积蓄。 2025年起，她团队自主研发的RIPK1抑制剂进入临床试验准备阶段，在活性上比全球同类分子高出数百倍到上万倍。全球二十多家医药公司正针对这一靶点进行新药开发。这些成果，是在中国本土的实验室里完成的。 如今的袁钧瑛，是中国科学院外籍院士，也是上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的掌门人。 她办公室的灯经常亮到晚上十点，年轻的研究员敲门进去，常看见她戴着老花镜，用红笔在学生的论文上勾画。从查尔斯河到黄浦江，窗外的风景变了，但那份对科研的执着没变。 有人说，她回来得太晚了。当年公派留学的那笔账，不是一张院士证书就能抵消的。也有人说，一个能带回来全球顶尖团队和前沿技术的人，对国家科研事业的贡献，远比早回来三十年但碌碌无为要大得多。 这两种说法，其实都有道理。 袁钧瑛的故事，让我们不得不重新审视一个问题：在全球化时代，人才的流动，到底是单向的“出走”，还是双向的“循环”？ 上世纪八九十年代，中国科研条件落后，大量公派留学生选择留在国外。那时，“人才流失”是一个刺痛人心的话题。但今天，中国科研投入逐年攀升，越来越多的海外顶尖学者选择回国。袁钧瑛的选择，或许不是个例，而是一个时代的缩影。 她用了四十年，把自己练成了这个领域的“核武器”，然后带着这把武器回到了祖国。那张过期的公派协议，或许早已无法衡量她为这个国家带来的价值。 在契约精神与人才贡献之间，你认为哪个更重要？欢迎在评论区聊聊你的看法。

插播一下：昨天的推文发布后，大家反响很热烈，但是我相信高质量的交流一定是以信任和互惠互利为基础的，需要在规则和内容上进行一些设计，我会尽快落地。接下来，让我们言归正传。最近有个趋势越来越明显：AI制药的agent开始能自由调用第三方的生物医药大模型了。你说一句"帮我找一个治疗阿尔茨海默病的新靶点"，agent会自动去查UniProt的蛋白数据、用AlphaFold预测结构、用ESM做序列分析、用DiffDock做分子对接、用PubMedBERT挖文献——十几个模型串起来，一气呵成。但问题也来了：这些模型的能力千差万别。AlphaFold 3精度高但闭源、商用受限；ESM3速度快但大版本要花钱买API；DiffDock对接准但只做对接；Boltz-1是开源的AlphaFold平替但精度略逊；Chai-1能做多模态结构预测但抗体场景不如IgFold。同一个任务，用A模型和用B模型，结果可能差很远。更麻烦的是，没有一个模型在所有任务上都最好。PubMedBERT在生物医学文本挖掘上82.9分，但命名实体识别不如BioALBERT；MedGemma-27B这种小模型在医学推理上能超过OpenAI-o3和DeepSeek-R1这种大模型；闭源模型和开源模型的基础得分差距其实不大，反倒是agent框架的选择对最终结果的影响超过了模型代际迭代。那业界是怎么解决这个问题的？今天这篇就把这个问题讲清楚：生物医药大模型的碎片化现状是什么？业界有哪些解决方案？有哪些好的案例？以及，未来会走向哪里？写的不一定对，仅供参考。直接切入正题。一、生物医药大模型的碎片化：没有"万能模型"先看一下现在生物医药领域到底有多少大模型，以及它们的能力差异有多大。结构预测领域就是最典型的碎片化。DeepMind的AlphaFold 2曾经是绝对王者，但AlphaFold 3转向了闭源、商用受限（非商业研究可用，商业用途要找Isomorphic Labs）。这直接催生了一批开源平替：MIT的Boltz-1在AlphaFold 3发布5个月后就开源了，精度接近；Chai Discovery的Chai-1支持多模态结构预测（但chai-2又闭源了）；Meta的ESM系列用蛋白语言模型做结构预测，ESMFold速度比AlphaFold 2快一个数量级，代价是精度略降；EvolutionaryScale的ESM3有1.4B参数的完全开源版，但7B和98B的大版本只通过API提供（像不像通用大模型领域的百家争鸣？）。结果就是：做蛋白结构预测，你有至少5个主流选择，每个都有自己的强项和弱项。AlphaFold 3精度最高但商用受限；Boltz-1开源免费但精度略逊；ESMFold速度最快适合大规模筛选；Chai-1支持核酸和小分子复合物；IgFold做抗体结构预测比通用模型更准。分子对接和设计领域同样碎片化。MIT的DiffDock用扩散模型做分子对接，是当前最先进的开源对接工具；NVIDIA的MolMIM做分子生成，是BioNeMo平台的一部分；Schrödinger的Glide是商业对接软件的金标准；还有AutoDock Vina等传统工具。每个工具的适用场景、精度、速度都不一样。文本和知识领域也不例外。PubMedBERT在BLURB多任务基准上拿了82.9分，但命名实体识别任务上BioALBERT比它高11.1%；Med-PaLM是Google的医疗问答模型；通用大模型GPT-5、Claude 4、Gemini在生物医学任务上也有不错的表现，但各有侧重。更有意思的是，小模型在特定任务上可以吊打大模型。2026年4月的一项研究发现，MedGemma-27B和HuatuoGPT-o1-70B这种中等规模的医疗专用模型，在医学推理任务上超过了OpenAI-o3和DeepSeek-R1这种通用大模型。原因很简单：专用模型在医疗数据上做了深度微调，虽然参数少，但在特定领域的知识密度更高。还有一个反直觉的发现：闭源模型和开源模型的基础得分差距其实不大。2026年8月发布的BiomniBench（首个面向生物医药大模型智能体的全流程过程级评测框架）发现，闭源前沿模型与开源模型的得分差距较小，所有模型仍有较大性能提升空间。更重要的是，智能体框架对最终得分的影响，超过了模型代际迭代带来的差距（只限于生物医药LLM智能体）。换句话说，选对agent架构比换一个更强的模型更重要。这就是碎片化的现状：没有万能模型，每个模型都有自己的能力边界，模型选择本身成了一个需要专业知识的任务。而agent要自动调用这些模型，就必须解决"选哪个模型"的问题。二、同样功能的模型怎么选：能力辨别与模型选择的方法论碎片化之后的下一个问题更具体：同样是蛋白结构预测，AlphaFold 3、Boltz-1、ESMFold、Chai-1、RoseTTAFold，到底谁强？什么场景调用哪个？同样是分子对接，DiffDock、AutoDock Vina、Glide、Gold，怎么选？这不是一个"找最强模型"的问题，而是一个"根据任务特征匹配最合适模型"的问题。业界已经形成了一套比较成熟的方法论，主要靠五个维度来做判断。方法一：基准测试——用标准化测试集量化模型能力最基础的方法是看基准测试成绩。每个子领域都有公认的标准化测试集。蛋白结构预测的金标准是CASP（每两年一次的盲测）和CAMEO（每周更新的持续评估），Boltz-1、Chai-1等开源模型在这些基准上已经非常接近AlphaFold 3。分子对接的基准是DUD-E（测试虚拟筛选富集能力）和PDBbind（测试结合亲和力预测），DiffDock在DUD-E上超过传统工具，但特定蛋白家族不如Glide。生物医学NLP的基准是BLURB和MedQA，PubMedBERT综合得分82.9但命名实体识别不如BioALBERT，MedGemma-27B在医学推理上超过OpenAI-o3。关键启示：没有一个模型在所有基准、所有子任务上都排第一。看基准不能只看总分，要看跟你具体任务最相关的子任务得分。方法二：任务特征匹配——根据具体任务的特征选模型比基准测试更实用的方法是：根据具体任务的特征，匹配最适合的模型。以蛋白结构预测为例，决策维度包括：蛋白大小（大蛋白AlphaFold 3和Boltz-2更稳定）、MSA可用性（孤儿蛋白ESM单序列模型更有优势）、蛋白类型（抗体用IgFold，膜蛋白用专门优化的模型，蛋白-小分子复合物用AlphaFold 3或Chai-1）、精度vs速度（高精度用AlphaFold 3或Boltz-2，大规模筛选用ESMFold，速度快一个数量级）。分子对接也类似：虚拟筛选用DiffDock或AutoDock Vina（快），最终精确对接用Glide或Gold（准但慢）；结合位点已知用传统工具更准，位点未知（盲对接）DiffDock更有优势。这种思路的本质是：把"哪个模型最强"转化为"哪个模型最适合我这个具体任务"。agent应该先分析任务特征，再匹配模型，而不是简单调用"最强"的那个。方法三：成本和延迟权衡模型调用成本差异巨大：免费开源本地部署（Boltz、ESMFold、DiffDock）、免费API（AlphaFold Server，有队列等待）、付费API（AlphaFold 3商业用途、ESM3大版本、BioNeMo、Glide授权）。速度差异也很大，ESMFold几秒到几十秒，AlphaFold 3几分钟到几十分钟。实际选择常用**"两级策略"**：大规模筛选用快、便宜的模型（ESMFold+DiffDock）快速缩小范围，top候选物用慢、准的模型（AlphaFold 3+Glide）精确验证。agent应内置多级策略，而非从头到尾用同一个模型。方法四：许可证和商用限制法律层面的硬约束，商业产品必须注意。AlphaFold 3非商业研究可用，商业用途需找Isomorphic Labs授权；ESM3的1.4B小版本开源（非商业），7B/98B大版本仅API；Boltz-1/2开源商用友好，这是很多商业产品选Boltz而非AlphaFold 3的重要原因；DiffDock MIT协议商用友好；Glide/Gold需购买商业授权。许可证是前置过滤条件——先排除不允许的，再在剩下的里按能力、成本、速度选。agent必须把许可证约束作为硬编码规则，不能只看技术指标。方法五：多模型交叉验证对于关键预测，不要只信一个模型。预测蛋白结构同时用AlphaFold 3、Boltz-2、ESMFold，三个结果高度一致说明可靠，差异大说明不确定性高，需要额外验证。分子对接同理，DiffDock、Glide、AutoDock Vina结果一致才可信。模型之间的一致性本身就是质量指标。三个实际场景的选择决策场景一：大规模虚拟筛选100万化合物找抗癌先导物。蛋白结构用ESMFold（快），对接用DiffDock（快），top 100再用AlphaFold 3+Boltz交叉验证结构、Glide精确对接。商业项目注意AlphaFold 3商用限制，可用Boltz替代。场景二：抗体药物结构预测用于亲和力成熟。用IgFold（抗体专用）做初步预测，AlphaFold 3或Chai-1做精确验证，两模型一致才用于后续设计。不用通用模型做抗体。场景三：商业SaaS产品的蛋白结构预测功能。用Boltz-2或Chai-1（开源商用友好）做主力，ESMFold做快速预览。不用AlphaFold 3（商用受限）。关键预测用Boltz和Chai双模型交叉验证，不一致标记"低置信度"。这三个场景说明，模型选择是动态的综合决策，agent必须把任务特征、成本、许可证、质量要求都编码进路由逻辑。三、不同功能模型选择：多模型路由——让对的模型做对的事最直接的解决方案是多模型路由（Model Routing）：在agent和模型之间加一个路由层，根据任务类型、复杂度、成本等因素，自动选择最合适的模型。这个思路在通用AI领域已很成熟，但生物医药有特殊性——模型差异不是简单的"强/弱"，而是"擅长/不擅长"的维度差异，结构预测任务要选最适合做结构预测的模型。NVIDIA NeMo Switchyard是目前最完整的开源多模型路由框架。它的核心设计是把路由逻辑和模型提供商的端点分离开，实现"模型中立"的路由决策。支持几种免调优的路由器：LLM分类器（根据任务类型分类路由）、阶段路由器（按工作流阶段路由）、升级路由器（先用小模型，失败或置信度低时升级到大模型）。还支持可学习的预填充路由器，从历史工作负载数据中学习预测每个模型的成功概率。效果很惊人：LangChain基准测试显示，在Nemotron 3.5 Lightning（小模型）和Claude Opus 4.8（大模型）之间使用升级路由器，可以降低74%的成本——简单任务用小模型搞定，复杂任务才调用大模型。在生物医药场景下，这个思路同样适用：常规的序列检索用ESM小模型，复杂的结构预测才调用AlphaFold 3。四、不同功能模型的选择：多Agent编排——通用协调者+专家Agent比模型路由更进一步的方案是多Agent编排（Multi-Agent Orchestration）：不是一个agent调用多个模型，而是多个专门的agent协同工作，每个agent负责一个领域，由一个通用协调者统一调度。如GPT-Rosalind和Claude Science。这个思路的代表是Claude Science和，Anthropic在2026年6月发布的科学AI工作台。它的架构很有代表性：一个通用协调agent接收自然语言请求，然后可以启动其他专家agent来处理具体工作。协调agent可以访问超过60个精选的技能和连接器，预先配置了基因组学、单细胞、蛋白质组学、结构生物学、化学信息学等领域。还有一个专门的审查agent（reviewer agent），负责检查引用和计算，标记并纠正错误。这个架构的关键洞察是：科学研究是多步骤、多领域的复杂工作流，一个靶点发现任务涉及文献检索、序列分析、结构预测、分子对接、毒性预测，每个步骤需要不同专业能力，用多个专家agent比一个通用agent硬扛更合理。Claude Science还集成了NVIDIA BioNeMo Agent Toolkit，把NVIDIA加速的生命科学能力（蛋白结构预测、分子生成、属性预测等）打包成可调用的技能。Claude Science可以自动选择合适的工具、准备有效输入、执行工作流，同时连接到部署在任何地方的NVIDIA计算资源。这相当于把专业模型的调用也标准化成了"技能"，协调agent可以像调用工具一样调用它们。五、不同功能模型选择：专业化模型组合——每个环节用最好的工具第三种解决方案是专业化模型组合（Specialist Model Ensemble）：不做动态路由，也不做多agent编排，而是直接把工作流拆成固定的几个环节，每个环节用经过验证的最好的专用模型，组合成一个pipeline。这个思路的代表是BioAgentFlow，一个开源的生物信息学agent平台。它的架构很直接：把药物发现工作流拆成几个固定模块，每个模块用专门的模型/工具：•蛋白靶点发现：从UniProt、PDB、AlphaFold DB搜索和检索靶点•蛋白结构预测：实验结构不可用时用ESMFold和IgFold预测3D结构•分子对接：用DiffDock做盲对接，支持传统对接后端作为插件•ADMET属性预测：用Lipinski和Veber规则评估类药性，支持自定义过滤器每个环节用的都是该领域公认的好工具——ESMFold做快速结构预测、IgFold做抗体结构、DiffDock做分子对接、RDKit做化学信息学。不是动态选模型，而是固定组合，但每个位置都放了最合适的工具。这种方案的好处是确定性和可复现性，坏处是灵活性差。学术界也在论证这种"专家模型组合"思路的合理性。2026年5月的论文《Why Specialist Models Still Matter》明确提出：医疗AI的未来不是构建单一的医疗基础模型，而是编排通用LLM、领域专用专家模型和临床医生之间的协作。单一的通用模型不可能在所有专科、所有任务上都达到专家水平，而专家模型在特定领域的深度是通用模型无法替代的。这个判断在生物医药领域尤其成立。六、不同模型的选择：标准化与互操作性前面三种方案（路由、多agent、模型组合）都有一个前提：模型能被统一调用。如果每个模型有自己的API格式、输入输出规范、认证方式，agent根本没法自动调用几十个模型。所以标准化与互操作性是底层基础设施。这方面最值得关注的是MCP（Model Context Protocol）和A2A（Agent-to-Agent）协议。罗氏在2026年AWS生命科学研讨会上展示了他们的实践：用MCP把数百个实验室仪器API、LIMS/ELN连接器、生物信息学管道触发器暴露为MCP工具，不需要重写底层系统。agent可以像调用工具一样调用这些仪器和数据系统。A2A协议则实现了跨agent框架和供应商的自主协作——支持Strands、LangGraph、CrewAI、Google ADK、OpenAI SDK等不同框架的agent之间互相通信、协作完成任务，有定义好的任务生命周期状态。这两个协议的意义在于：它们解决了"模型和工具怎么被统一调用"的问题。在MCP之前，每个数据库、每个模型、每个仪器都有自己的API，agent要调用它们需要写专门的连接器。有了MCP，任何支持MCP的工具都可以被任何支持MCP的agent自动发现和调用，不需要定制开发。A2A则解决了agent之间的协作问题——不同厂商、不同框架的agent可以互相委托任务、共享结果。云厂商也在做统一接入层。AWS Bedrock AgentCore Gateway + Biomni tools把UniProt、AlphaFold DB、InterPro、PDB等主流生物医学数据库和工具统一成标准的工具接口，agent可以通过Bedrock统一调用。BioLM.ai则提供了统一的API来访问AlphaFold 2、ESM等模型，把不同模型的调用方式标准化成统一的接口。还有一个趋势是医疗AI网关的出现。通用领域有OpenRouter统一调用几十种大模型，医疗领域也在出现类似的"OpenRouter of Healthcare AI"——但医疗场景有特殊要求：HIPAA合规、VPC隔离、PHI脱敏、HTI-1来源追踪、FHIR/MCP工具治理。这些是通用网关无法满足的，所以需要专门的医疗AI控制平面。标准化的另一个维度是基准测试。要做模型路由和选择，前提是知道每个模型在什么任务上表现好。这就需要系统的基准测试。目前生物医药领域已经有了多个基准：BLURB（生物医学NLP多任务）、MedHELM（37个基准的医疗任务整体评估）、BiomniBench（生物医药agent全流程过程级评测）、ClinicRealm（临床预测任务基准）。这些基准让模型能力的评估从"感觉"变成了"数据"，为路由决策提供了依据。七、我的判断说了这么多，接下来只是斗胆之言。最直接的一层：生物医药大模型的碎片化是必然的，不会出现一个"万能模型"。蛋白结构预测、分子对接、序列分析、文献挖掘、毒性预测——每个子领域的问题结构、数据类型、评估指标都不一样，专用模型在特定领域的深度是通用模型无法替代的。而且模型还在快速迭代，今天的王者明天可能就被超越。所以agent必须学会跟多个模型打交道，而不是指望一个模型搞定一切。第二层：多模型路由是必需的基础设施，但路由逻辑必须显式、可审计。黑盒路由（这次用A下次用B，没有一致性）会导致结果不可复现，这在科研和医疗场景是致命的。好的路由系统应该：根据任务类型和模型能力基准做选择、失败时自动回退、复杂时自动升级、全流程记录调用日志。bioagent-core的"确定性路由+fallback链"是更靠谱的方向，而不是完全依赖LLM自己决定用哪个模型。第三层：多agent编排比单一通用agent更有潜力，但协调和质量控制是关键。Claude Science的"协调agent+专家agent+审查agent"三层架构是目前最合理的设计。协调者负责任务分解和资源调度，专家agent负责具体领域的专业工作，审查agent负责质量控制和错误纠正。但多agent系统的复杂度远高于单agent，agent之间的信息共享、冲突解决、结果整合都是难题。HetMedAgent的"冲突感知证据融合+基于不确定性的人工干预"提供了很好的思路。第四层：标准化（MCP/A2A）是让整个生态转起来的底层关键。没有标准化的接口，agent调用几十个模型就是一场集成噩梦。MCP解决了"工具怎么被统一调用"的问题，A2A解决了"agent之间怎么协作"的问题。罗氏的实践证明，大药企可以用MCP把已有的数百个系统连接起来，不需要重写。未来2-3年，MCP/A2A很可能成为生物医药agent的事实标准，就像HTTP之于Web、REST之于API一样。第五层：基准测试是模型选择的前提，也是路由系统的"地图"。要做智能路由，必须知道每个模型在什么任务上表现好、什么任务上表现差。BLURB、MedHELM、BiomniBench、ClinicRealm这些基准提供了评估的基础。但目前的基准还不够细——很多是通用任务基准，缺乏针对具体子任务（比如抗体结构预测、膜蛋白对接）的精细评估。未来需要更细粒度、更贴近实际工作流的基准，才能支撑真正精准的路由决策。说到底，当agent开始调用几十个生物医药大模型时，真正的竞争壁垒不再是"谁的模型更强"，而是"谁能把这么多模型 orchestrate 得最好"。模型会越来越多、越来越强，但怎么根据任务选对模型、怎么在模型失败时回退、怎么在多个模型结果不一致时做判断、怎么保证整个流程可复现可审计——这些才是agent时代的核心能力。路由层、多agent编排、标准化协议、基准测试，这些看似"基础设施"的东西，才是未来AI制药agent的真正护城河。我是吃瓜群众，关注我，只吃AI医疗前沿的瓜。

刚刚BME · 前沿速递2026.08.28 BREAKINGNature Biomedical Engineering单细胞组学 · 药物研发范式刚刚！90% 候选药死在临床，问题不在数据不够 Data-centric feedback loops for next-generation immunotherapy development —— 魏茨曼研究所提出：把药物研发从单向流水线改造成一个以人体分子数据为反馈信号的迭代学习系统。 Department of Systems Immunology, Weizmann Institute of Science NATBIOMEDENG Nature Biomedical Engineering 2026 · Perspective · DOI: 10.1038/s41551-026-01785-6 IF 26.3 01研究背景：一个持续了几十年的悖论 先看两组同时发生、方向却完全相反的曲线。 一边是数据侧的爆炸：过去 25 年，基因组测序成本下降了七个数量级，速度快过摩尔定律；从 DNA 测序、基因芯片，到全基因组测序、GWAS、人类基因组计划与 TCGA 等大型联盟，再到基因组编辑、单细胞组学与扰动技术，直到最近的 AI，生物与临床数据集呈指数级增长。计算侧同样如此——几年前还极具挑战的任务，比如对成千上万个测序读段集建立索引并检索，现在已经可以在拍碱基（petabase）规模的序列档案上高效执行。 另一边是结果侧的停滞：进入 I 期临床的候选药物中，超过 90% 最终失败。失败原因主要是疗效不足（约 50%）与安全性问题（约 25%），运营、战略或商业因素只占很小一部分。作者由此提出全文的核心判断——今天占主导地位的瓶颈已经不是数据生成，而是数据如何被整合、解释，并转化为决定项目推进、重新设计还是终止的决策。 >90% 进入 I 期临床后最终失败的候选药比例 ~50% / ~25% 失败原因中疗效不足 / 安全性问题占比 7 个数量级 25 年间基因组测序成本降幅 30–60% 抗体类与 CAR-T 治疗后最终复发的患者比例 图1. 生物医学数据与药物研发之间不断扩大的鸿沟。过去五十年间，一波又一波技术创新极大地扩展了生物医学数据的规模与分辨率。从 DNA 测序与微阵列技术的问世，到全基因组测序、全基因组关联研究（GWAS）、人类基因组计划与癌症基因组图谱（TCGA）等大规模联盟、基因组工程、单细胞基因组学与扰动技术，直至最近的人工智能，这些关键里程碑推动了生物与临床数据集的指数级增长。与此同时，计算能力与算法的进步使得日益复杂的数据整合与分析成为可能。尽管数据生成与计算能力都经历了前所未有的扩张，从进入 I 期临床算起的药物总体获批概率却始终保持在很低的水平，凸显出数据可得性与其有效转化为成功疗法之间日益扩大的差距。HCA，人类细胞图谱。 图 1 的唯一要点：横轴上技术里程碑一个接一个，纵轴上获批概率是一条近乎水平的线。这张图是全文论点的全部证据基础——不是"再多测一点"能解决的问题。 02核心主张：把流水线改成学习回路 作者提出的框架叫数据中心化（data-centric）研发：药物研发不应被视为候选物从发现依次走向获批的单向管线，而应是一个由持续数据反馈驱动的迭代学习系统。用工程语言说，目标是通过闭合"测量—干预—模型更新"之间的反馈回路，系统性地降低不确定性。 关键差别在于数据的用途：不只是用来评价一个候选物该不该往前走，而是用来指定下一个实验和下一条决策规则——包括 go/no-go 标准、模型选择和队列富集。作者认为这一范式由三场正在汇合的革命所支撑： 🔬 感知层单细胞组学 提供分子层面的"传感器"，捕捉那些常常决定应答与耐药的稀有、瞬时细胞状态，以及细胞间相互作用和轨迹动力学。作者同时强调，该框架并不只依赖单细胞测量，还应整合遗传关联研究、调控数据、扰动数据集与纵向分子测量——这些互补数据提供了疾病生物学的正交视角。 ✂️ 执行层CRISPR 扰动 提供因果推断与可扩展系统辨识所需的"驱动器"，尤其是在与单细胞读出配对、于复杂组织中把基因型与表型直接连接起来时。 🧠 建模层AI 整合大规模分子与临床数据集，对候选机制排序，并指导后续干预的设计。 值得注意的是，作者把这套逻辑放回了产业界已有的实践坐标系里：2000 年代初广泛采用的"多下注、快速失败"（shots on goal）模式在过去二十年被证明常常适得其反——它倾向于把弱项目往前推，而不是尽早淘汰，反而把很可能的失败推迟到研发后期。取而代之的是更具选择性的范式，例如阿斯利康的 5R 框架（正确的靶点、组织、安全性、患者、商业潜力）与辉瑞的 SOCA（临床活性信号）范式。基因泰克则保留了较高的项目数量，但把 AI 作为研发战略的核心整合组件，核心概念是"实验室在环"（lab in the loop）：实验与临床数据持续喂养 AI 模型，模型生成假设、预测结果并设计新分子，实验数据再回流迭代模型。 图2. 从线性管线到数据驱动的迭代式药物研发。我们提出，药物研发的下一次重大变革很可能来自用迭代学习回路取代线性管线，从而在发现、临床前与临床各阶段持续整合数据。在该框架中，数据不仅被用于推进或中止项目，还被用于实时地动态优化生物学假设、靶点、生物标志物、患者分层策略与分子设计。来自早期人体研究、由单细胞基因组学引导的反馈，使后续候选物能够以更高的机制置信度进入管线，系统性地提升候选物质量并提高临床成功的可能性。FDA，美国食品药品监督管理局。 图 2 的唯一要点：这张图把"临床试验"的角色从验证终点改写成了生物学学习的引擎——每一次试验的产出不只是一个成败判定，还是下一代分子的设计输入。 03框架的四个落点 作者把这套框架拆到了四个可操作的决策环节。环节现状问题数据中心化的做法临床前模型选择 II/III 期失败首因是疗效不足，而临床前模型往往无法重现患者体内的细胞状态、组织情境与免疫互作 用单细胞组学定义人类疾病中保守的细胞表型，据此对不同模型打分，把模型选择变成一个可量化的设计变量体内 CRISPR 筛选 递送效率、对载体与 Cas 蛋白的免疫激活、剂量依赖毒性、嵌合编辑，以及靶上编辑也可能诱发染色体重排等大片段改变 低免疫原性 Cas 变体、Cas12a 组合优化、gRNA 设计与 AI 辅助编辑结果预测，正在逐步提升可行性靶点与标志物 靶点多沿用数十年前确立的谱系标志物，如 CD19、CD20、BCMA，健康细胞同样表达 基于覆盖几乎全部人体组织的单细胞图谱，量化筛选只在病理细胞状态中富集的抗原患者分层 抗体类与 CAR-T 治疗后仍有 30–60% 的患者复发 用治疗前样本（外周血、回输产品）的单细胞图谱把应答者与非应答者分开，前移到入组标准 其中最有说服力的一条证据是反向验证：BCMA 靶向 CAR-T 治疗后曾报告帕金森样进行性运动障碍，随后通过单细胞转录组分析被关联到基底节区神经元与星形胶质细胞中的 BCMA 表达。类似地，人脑周细胞被发现表达 CD19，这一发现来自单细胞测序而非批量测序——因为周细胞是稀有细胞群；更关键的是，小鼠周细胞的 CD19 表达水平低得多，这个种属差异直接解释了为什么小鼠模型在预测该类神经毒性上失效。 这条证据链的分量在于：某些"脱靶毒性"其实是真正的靶上效应，只是在上一代分析技术下不可见。这意味着单细胞图谱不只用于找新靶点，还应当被用来回头重审已上市靶点。 04两个实证：抗体分子与 CAR-T 抗体、双特异性与免疫细胞因子。作者认为这类分子适合做数据驱动设计，是因为它们的活性由一组可调变量支配：靶点在组织与细胞状态中的分布、结合几何与亲和力、价态、Fc 效应功能调校、半衰期，以及对双特异性而言被募集的效应细胞身份与状态。实体瘤中的许多失败，本质上是分子架构与人体情境之间可预测的错配。 几个具体案例：作者团队的双特异性树突状细胞–T 细胞接合器（BiCE）工作，利用单细胞相互作用图谱提名了实体瘤中由 PD-1–CLEC9A 轴介导、具治疗可操作性的 T 细胞–DC 突触；在激动型 CD40 治疗中，单细胞解析发现1 型经典树突状细胞是抗肿瘤免疫所必需的，而巨噬细胞、单核细胞与血小板则介导剂量限制性炎症毒性——据此设计的细胞选择性 CD40 双特异性抗体把 CD40 激活限制在 DC 上，在保持抗肿瘤活性的同时显著改善了安全性。在 Fc 工程方面，肿瘤微环境的 scRNA-seq 揭示已获批的抗 PD-L1 抗体并未最优地激活活化型 FcγR 通路，据此调整抑制型/活化型 FcγR 结合或 Fc 糖基化，重塑了肿瘤免疫格局并提升了活性。 CAR-T。与抗体不同，CAR-T 是"活的药物"，其疗效与安全不仅取决于靶点结合与组织情境，还取决于工程化细胞自身的内在状态、分化轨迹与适应性反应——这使设计与失败空间大幅扩张，同时也意味着可在人体中测量与优化的机制变量更多。两个案例值得记住：其一，整合单细胞多组学（转录组、CITE-seq 蛋白、ATAC-seq 染色质可及性）发现，此前被判定为 CD70 阴性的肿瘤细胞其实保留着表观遗传沉默但仍可检出的 CD70 表达——耐药的根源不是抗原缺失，而是受体灵敏度不足；据此工程化的高灵敏抗原受体在患者来源模型中实现了肿瘤完全清除。其二，作者团队用单细胞图谱把 TREM2 确定为免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的选择性标志物，但功能分析显示有效治疗需要空间受限的细胞因子递送以避免全身毒性，最终设计出 CAR 响应型增强子回路，仅在抗原结合时局部分泌 IL-12。 分子设计的输出，不再是一个候选物，而是一组与特定实体瘤细胞组成和限速程序显式匹配的架构排序。—— 对本文双特异性设计逻辑的一句话概括 05展望：不要通用虚拟细胞，要情境特异的虚拟细胞 文章结尾提出了两个值得记下来的判断。 第一个是关于框架本身的定位。作者把它类比为 AI 领域的基于人类反馈的强化学习（RLHF）：在 RLHF 中，模型通过把人类反馈纳入目标函数被迭代优化；在药物研发中，来自患者组织与治疗扰动的高维分子与临床数据，同样可以作为反馈信号，持续更新机制假设、治疗设计与决策标准。重要的是，作者明确说明这个框架并不要求在单个试验内实时重新设计疗法——那受制于监管、生产与临床时间线；它的力量在于跨越连续试验的结构化学习。由此他们呼吁更大范围的全球协调与数据共享：目前多项平行试验常在孤立状态下追逐相似靶点，限制了本可以加速进展的集体学习。 第二个是对当前"虚拟细胞"热潮的直接商榷。作者认为，追求一个单一、通用的虚拟细胞，有可能忽略生物学中一个关键维度——情境。细胞行为深受组织环境、疾病状态与细胞间互作塑造。他们借用 AI 领域"情境工程"（context engineering）的概念，主张目标不应是一个通用虚拟细胞，而是一组由细胞类型与疾病状态共同定义的情境特异性虚拟细胞。 图3. 从通用"虚拟细胞"到情境特异性虚拟细胞模型。在计算生物学中，"虚拟细胞"是一个旨在从多模态数据中捕捉细胞状态、动力学与行为的综合模型。我们认为细胞行为本质上依赖于情境，无法由单一的通用模型完整表征。取而代之的是，基因组图谱、GWAS 与扰动实验提供共享的多模态输入，这些输入经由组织与疾病情境的门控，生成"情境特异性虚拟细胞"。如图所示，同一巨噬细胞谱系在不同疾病背景下会产生截然不同的虚拟模型，例如阿尔茨海默病中的疾病相关小胶质细胞与癌症中的肿瘤相关巨噬细胞，二者尽管同源，却表现出迥异的程序与功能。在明确界定的生物学情境中训练与验证虚拟细胞，能够实现既扎根于患者相关生物学、又可随新数据积累而迭代优化的机制性预测建模。 图 3 的唯一要点：同一个巨噬细胞谱系，在阿尔茨海默病里是疾病相关小胶质细胞，在肿瘤里是 TAM——同源不等于同模型。这是对"一个模型统一所有细胞"这一叙事最简洁的反驳。 06深度解读 01 这是一篇写给 BME 读者的文章，尽管它谈的是免疫治疗 全文的骨架是控制论而非免疫学：感知层、执行层、建模层、反馈回路、系统辨识、降低不确定性。作者甚至直接写"用工程视角看"。对生物医学工程读者而言，这提供了一个很好的自我定位——在这套框架里，工程学科贡献的不是某个具体分子，而是回路本身的设计：测什么、在哪个节点测、用什么判据触发下一步动作。这是一个长期被"做材料/做器械"叙事挤压掉的角色。 02 "模型选择变成打分变量"是全文最可立刻落地的一条 作者主张不再问"我们该用哪个模型"，而是问"针对这个具体的疗效或安全性假设，哪个模型在人类相关细胞情境上的匹配得分最高"。CD19 在人脑周细胞高表达而在小鼠低表达的例子说明，这种打分不是学术洁癖，而是能提前几年发现致命错配的手段。类器官、GEMM、人源化小鼠各有明确的能力边界，作者的建议是把这些边界在研发早期显式写出来，而不是在临床阶段才被动发现。 03 "跨试验学习"这个让步，反而让框架变得可信 很多类似主张的软肋在于暗示可以在试验中实时改药，这在监管上不成立。作者主动放弃了这一点，把时间差从缺陷重新定义为特性：一次试验的高维分子数据，用于设计下一次试验的靶点、工程策略与入组标准。这个降级让整套框架从"愿景"变成了"可排期的工作方式"——但它也提出了一个更硬的前提条件：数据必须能跨机构、跨平台对齐，这正是作者反复呼吁共享数据标准、本体与可互操作分析框架的原因。 IA Ido Amit通讯作者 Department of Systems Immunology, Weizmann Institute of Science，以色列 Rehovot 魏茨曼科学研究所系统免疫学系正教授，Eden and Steven Romick 讲席教授，HHMI 国际学者。2007 年于魏茨曼研究所获生物调控博士学位，随后在 Broad Institute（哈佛与麻省理工）从事四年博士后研究，2011 年回到魏茨曼建立独立实验室。他是单细胞基因组学领域的开创者之一，其团队率先将单细胞组学技术与大规模计算分析结合，用于绘制免疫系统在健康与疾病状态下的"细胞地图"，揭示免疫细胞的定位、克隆性、细胞间互作与调控回路，研究覆盖肿瘤、自身免疫与神经退行性疾病，并据此开发新一代免疫治疗策略。 刚刚BME 刚刚BME · 生物医学工程前沿速递 原文 DOI: 10.1038/s41551-026-01785-6© 刚刚BME · 转载请注明来源 #单细胞组学#免疫治疗#药物研发#CAR-T#虚拟细胞#双特异性抗体