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引用本文 中华医学会风湿病学分会,中国医师学会风湿免疫科医师分会,风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心,等. 中国系统性硬化症诊治指南（2026版）[J]. 中华风湿病学杂志,2026,30(06)：487-524. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20260416-00111 通信作者 李梦涛，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科，北京100730，Email：mengtao.li@cstar.org.cn; 徐东，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科,北京100730，Email：xudong74@hotmail.com 摘  要 目的  系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种复杂的系统性自身免疫病，以血管病变、免疫异常和广泛纤维化为主要特征，其早期诊断和多学科综合管理面临诸多挑战。基于国际指南制订标准，制订符合中国国情和临床实践的SSc诊治指南已势在必行。本指南由中华医学会风湿病学分会、中国医师学会风湿免疫科医师分会、风湿与自身免疫病国家临床医学研究中心、国家风湿病数据中心、风湿免疫病学教育部重点实验室、风湿免疫病智能化评估与精准诊疗北京市重点实验室联合牵头发起，遵循推荐意见分级的评估、制订及评价分级体系及国际实践指南报告标准，围绕我国风湿免疫科医师在临床实践中关注的14个关键问题，形成基于循证医学证据的推荐意见，旨在提升SSc的规范化诊疗水平，推动以患者为中心的全程管理服务质量持续改进。 前  言 系统性硬化症是一种罕见的自身免疫病，其患病率存在显著的地域差异，目前全球SSc患病率为（17.6~18.9）/10万人年，亚洲人群患病率约为6.8/10万人年，远低于北美洲（25.9/10万人年）和南美洲（24.8/10万人年）。该病以免疫异常和血管病变为主要特征，进而导致皮肤及多脏器纤维化。SSc临床表现具有高度异质性，器官受累的类型和程度决定其预后的多样化。近年来，随着临床诊治水平的不断提高，患者整体生存率有所改善，5年生存率从21世纪初的77%~90%升至94.4%。然而，SSc仍是死亡率最高的自身免疫病之一，且具有较高的致残率，严重损害患者的健康相关生活质量。 2009年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）与欧洲SSc试验和研究工作组（EUSTAR）首次联合发布了基于证据和共识的SSc药物治疗推荐意见，并于2017年进行了首次更新，纳入了新的分类标准、结局评估指标和治疗方法。2023年，EULAR依据国际最新循证医学证据再次更新推荐，首次纳入针对SSc主要纤维化表现的合成及生物靶向治疗药物，以及新发肺动脉高压的一线联合治疗方案，并明确了未来需优先研究的重点方向。同年EULAR还发布了SSc的非药物干预推荐意见。英国风湿病学会（BSR）等国际权威学术组织亦相继制定了各自的SSc诊疗指南，对提升临床决策的科学性和规范性起到了重要推动作用。 然而，中国风湿病数据中心（CRDC）注册队列研究显示，我国SSc患者的发病特点、临床表现及主要临床转归与欧美国家存在差异，而现有国际指南未纳入中国人群的研究证据。因此，直接沿用国际推荐意见未必适用于我国SSc的临床诊疗实践。目前，我国尚缺乏针对中国SSc患者的标准化诊治指南，指导性文件的缺失在一定程度上制约了疾病的规范化诊疗。为此，中华医学会风湿病学分会、中国医师学会风湿免疫科医师分会、风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心（NCRC-RAD）、CRDC、风湿免疫病学教育部重点实验室和风湿免疫病智能化评估与精准诊疗北京市重点实验室依据循证临床实践指南制订的方法学要求，组建多学科协作团队，基于最新研究证据并结合我国临床实际，制订了《中国系统性硬化症诊治指南（2026版）》（以下简称本指南），旨在提升临床医师及患者对SSc的认知与重视度，指导和规范我国SSc临床诊疗决策，最终提高我国SSc患者的整体医疗服务质量。 有关SSc的中文译名，2022年中华医学会风湿病学分会组织编写的风湿病诊疗规范中已统一命名为系统性硬化症，目前在国内已达成共识。 一 指南制订方法 本指南的设计与制订遵循2014年世界卫生组织发布的《世界卫生组织指南制订手册》及2022年中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》。指南的撰写参考国际实践指南报告标准（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）。 1.1　指南注册与计划书 本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（practice guideline rEgistration for transparency，http：//www.guidelines-registry.org）注册并上传计划书（注册号：PREPARE-2025CN1347）。 1.2　指南发起机构 本指南由中华医学会风湿病学分会、中国医师学会风湿免疫科医师分会、NCRC-RAD、CRDC、风湿免疫病学教育部重点实验室和风湿免疫病智能化评估与精准诊疗北京市重点实验室共同发起，兰州大学健康数据科学研究院指南与标准研究中心、世界卫生组织（WHO）指南实施与知识转化合作中心、兰州大学使用推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）中心、兰州大学基础医学院循证医学中心提供方法学支持。本指南启动时间为2025年4月。 1.3　指南工作组组建 本指南成立了多学科工作组，包括以风湿免疫科为主的多学科团队，涵盖心内科、呼吸内科、消化内科、皮肤科及循证医学等领域专家，根据职责分为指南指导委员会、指南撰写组、指南共识组和指南方法学组。其中指南指导委员会由4名首席临床专家组成，其主要职责为监督指南制订全过程、提供指南制订必要的咨询和指导、审定指南全文初稿和终稿；指南撰写组由本领域5名临床专家组成，其主要职责为提出具体的临床问题、撰写和修改推荐意见、撰写指南全文；指南共识组主要由本领域经验丰富的46名临床医生组成，其主要职责为对临床问题的重要性和初拟的推荐意见进行投票共识；指南方法学组由兰州大学基础医学院循证医学中心/兰州大学GRADE中心的方法学专家团队组成，其主要职责是对各专家团队进行方法学培训，对纳入的研究证据进行评价与分级。本指南工作组成员均填写利益声明表，声明近三年相关的经济利益冲突和学术利益冲突。工作组所有成员均不存在与本指南直接的利益冲突，因此均不受限地参与指南制订的全程。 1.4　指南使用者与应用的目标人群 本指南供风湿免疫科医师、皮肤科医师、心内科医师、呼吸内科医师、消化内科医师、影像学诊断医师、临床药师及与SSc诊疗和管理相关的临床和辅助科室医师专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为SSc患者。 1.5　临床问题的收集和遴选 撰写组成员在征求各方意见和建议后，充分查阅、复习和总结国内外发表的SSc诊疗和管理领域的相关研究，同时参考其他国内外组织发表的诊治指南、共识和系统评价，结合对部分风湿免疫科医师的深度访谈，通过归类、去重、合并，初步拟定42个临床问题。通过一轮德尔菲问卷调查形式对临床问题的重要性进行调研（采用7分制Likert量表，分值越高表示问题越重要），同时请临床医师补充其他重要的临床问题。最终根据51名专家重要性投票结果及专家意见，遴选出14个本指南关注的临床问题。 1.6　证据的检索 撰写组成员在方法学组的指导下，针对最终纳入的临床问题，按照人群、干预、对照和结局（population，intervention，comparison and outcome，PICO）的原则对其进行解构，并根据解构的问题进行检索。检索的数据库包括PubMed、MEDLINE、Cochrane Library、Web of science、Epistemonikos、中国生物医学文献、万方数据库和中国知网数据库，以及英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、苏格兰校际指南网络（SIGN）、美国风湿病学会（ACR）、EULAR和亚太风湿病学会联盟（APLAR）等官方网站，补充检索Google学术等其他网站。检索时间为建库至2025年7月。检索词主要包括SSc、分类标准、雷诺现象、指溃疡、肺间质病变、肺动脉高压、免疫抑制剂等。 1.7　证据的纳入与排除 主要纳入：①研究对象为符合SSc诊断的患者；②干预及对照措施、结局指标不限制；③研究类型为系统评价、Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照和病例系列研究。排除了重复发表的文献、会议摘要等。若检索发现有方法学质量较高的系统评价，则直接纳入支持指南的推荐意见。若现有系统评价的方法学质量低，或筛选后发现某一问题无系统评价时，则选择高质量的随机对照试验支持指南的推荐意见，若无系统评价或随机对照试验，则纳入观察性研究支持推荐意见。 1.8　证据的评价与分级 方法学组使用系统评价偏倚风险评价工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）对纳入的系统评价及Meta分析进行偏倚风险评价；使用Cochrane偏倚风险评价工具（risk of bias，ROB）对随机对照试验研究进行偏倚风险评价；使用诊断准确性研究的质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2）对诊断准确性试验研究进行偏倚风险评价，使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）对观察性研究进行偏倚风险评价。评价过程由2人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用GRADE方法对证据体和推荐意见进行分级，见表1。 1.9　推荐意见的形成 共识组基于撰写组提供的证据总结表，同时考虑我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊后，初步提出了符合我国临床诊疗实践的34条推荐意见，撰写格式按照临床问题、推荐意见、推荐原理、证据总结的形式进行详细呈现。撰写组将草拟的推荐意见设计成问卷，分别于2026年2月和2026年3月组织共识专家组成员进行德尔菲推荐意见调研和面对面共识。其中德尔菲推荐意见调研，共收集来自48名专家的64条反馈意见，撰写组基于专家意见修改推荐意见、撰写专家意见反馈报告，最终所有推荐意见均达成共识（共识标准：每条推荐意见共识率>80%）。面对面共识阶段，共识组专家和指导委员会专家对全文稿件进行讨论。 1.10　推荐意见的外审与批准 撰写组基于共识的推荐意见，完成指南全文初稿，提交外审专家进行审阅，根据其反馈意见对整体意见进行修改，最后由指南指导委员会讨论并批准指南发布。 1.11　指南的传播与实施 指南发布后，本指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：①在专业期刊、网站、公众号上进行发布和宣传；②在风湿病学领域的学术年会上进行宣讲与解读，确保临床医师及其他利益相关群体充分了解并正确应用该指南。 1.12　指南的更新 计划在3~5年内对本指南的推荐意见进行更新，按照国际指南更新方法（CheckUp）的要求进行。 1.13　基金项目 本指南获得国家重点研发计划常见多发病防治研究专项“难治性自身免疫病精准诊治与创新疗法研究（2014YFC2510303）”项目和中央高水平医院临床科研专项（2025-PUMCH-C-022）资助，用以承担制定过程中的科研费、材料费及项目组织实施等费用。资助机构不影响整个指南的制订过程。 二 临床问题与推荐意见 临床问题1：采用哪种SSc的分类标准能够更早期诊断SSc？ 推荐意见1：推荐使用2013年ACR/EULAR分类标准早期诊断SSc（1C）。 推荐依据：SSc是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫病。除皮肤受累外，也可影响内脏（肺、心血管、肾脏、消化道等）。早期诊断和干预对于延缓疾病进展、改善预后至关重要。传统的1980年ACR分类标准因灵敏度低，难以识别早期阶段的疾病，尤其是皮肤硬化不明显或以内脏受累为主的患者。2013年ACR/EULAR标准采用加权积分系统，纳入了手指皮肤肿胀、指端损害、雷诺现象、SSc特异性自身抗体以及甲襞毛细血管镜检查异常等疾病早期关键表现，较1980年ACR分类标准提高了诊断的灵敏度，保持了原有的特异度，显示出更优的疾病识别能力。2021年提出的“非常早期系统性硬化症”（very early diagnosis of systemic sclerosis，VEDOSS）是一个临床概念和风险评估工具，将雷诺现象、抗核抗体、手指肿胀、SSc特异性自身抗体和甲襞毛细血管异常作为非常早期SSc警戒指标，VEDOSS用于识别具有SSc特征但尚未满足2013年ACR/EULAR分类标准的“疑似”或“前驱”状态患者。尽管2013年ACR/EULAR分类标准对于VEDDSS无法明确诊断，但该标准在不同疾病阶段均表现出良好的诊断性能，为VEDOSS人群向确诊SSc的演变研究提供了重要参照框架。 证据总结：2项来自中国的单中心研究（EUSTAR数据库队列n=230；观察性队列n=115）均显示2013年ACR/EULAR SSc分类标准的灵敏度较1980年ACR标准显著提高（94.4%比72.7%，P<0.001；91.7%比56.7%，P<0.05），但特异度差异无统计学意义（97.7%比93.1%；94.5%比100%；P>0.05）。一项国外单中心观察性研究（n=304）显示2013年ACR/EULAR分类标准的灵敏度为79.6%，而1980年标准为53.3%。一项横断面单中心研究评估了VEDOSS标准的应用性能，并分析了VEDOSS特征组合预测进展为SSc的临床价值。研究发现，与进展为SSc关联性最强的是雷诺现象（RP）+手指肿胀（PF）+抗核抗体（ANA）阳性+甲襞毛细血管镜硬皮病模式（scleroderma pattern in nailfold capillaroscopy，SD-NFC）和/或SSc特异性抗体组合（VEDOSS 2级）[OR（95%CI）=19.52（4.48，85.06），P<0.001]，其次是RP+PF+ANA阳性组合（VEDOSS 1级；“危险警示”）（OR=15.45，P<0.001）。一项VEDOSS多中心队列研究（n=1 150）评估了VEDOSS标准的临床价值，观察RP患者5年内进展为SSc的发生率，共764例（66.4%）患者符合VEDOSS研究的纳入标准；结果显示，45.9%的患者完成研究进展评估或5年随访，总体进展率为52.4%，基线ANA阴性是与5年内无进展最密切相关因素，基线期SSc特异性自身抗体阳性和手指肿胀是进展风险最高的组合（94.1%）。 临床问题2：在SSc诊断后，是否需要常规筛查有无间质性肺疾病（ILD）？采用何种方式筛查？对于有ILD的患者，如何监测ILD的进展情况？ 推荐意见2.1：推荐SSc患者诊断后应用胸部高分辨率CT（HRCT）常规筛查ILD，不推荐使用胸部X线片筛查ILD（1C）。 推荐意见2.2：推荐基线期同时进行肺功能检查（PFT）（通气+弥散）（1C）。 推荐意见2.3：确诊为SSc-ILD或有ILD进展高风险的患者，建议前3~5年内每3~6个月复查1次PFT（通气+弥散），6~12个月复查1次胸部HRCT（2D）。 推荐依据：ILD是SSc最常见且最具致死性的内脏并发症。流行病学显示，40%~80%的SSc患者在HRCT上可见ILD改变，其中约1/3发展为进展性纤维化性ILD。ILD早期可无呼吸道症状（如咳嗽、呼吸困难）和体格检查异常（如Velcro音），但有症状ILD患者较无症状者肺功能显著下降，早期识别和干预可以延缓肺功能下降，改善生存率。目前HRCT是ILD确诊的“金标准”，胸部X线无法发现轻度ILD。2023年ACR/CHEST系统性自身免疫性风湿性疾病（SARDs）患者ILD的筛查和监测指南提出对于ILD风险增高的SARDs患者，有条件地建议联合使用胸部HRCT和PFT予以筛查，而非单独使用PFTs。对于ILD风险增高的SARDs患者，有条件地反对使用6 min步行试验（6MWD）、胸部X线片、动态血氧饱和度测试、支气管镜予以筛查，强烈反对手术肺活检作为筛查手段。多项研究提示，与单独进行PFT相比，联合应用PFT和HRCT更有助于动态评估ILD的病变范围及影像学变化，从而更敏感地监测疾病进展。2025年欧洲呼吸学会（ERS）/EULAR联合制定CTD-ILD临床实践指南建议SSc-ILD患者在基线期进行危险分层{高危——人口学：老年，男性，非裔美国人；循环标志物：ESR、CRP升高，抗Scl-70抗体阳性；肺功能/影像学：基线PFT[用力肺活量（FVC），一氧化碳弥散量（DLCO）]低；HRCT上ILD范围更大；肺外受累：近期开始的快速进展的皮肤硬化，更广泛的皮肤纤维化}，从而根据分层进行ILD进展的监测，每1~2年复查1次HRCT，若怀疑疾病进展时需立即复查PFT和HRCT。而2023年ACR/CHEST SARDs指南中未就影像学监测时间给出建议。本指南进行的德尔菲推荐意见调研中，共48位专家参与，其中25位（52.08%）建议每6个月复查1次，21位（43.75%）建议每12个月复查1次，共占比95.83%，结合中国临床实践中的可操作性及患者潜在获益，本指南提出了“每6~12个月复查1次胸部HRCT”的随诊方案。对于基线无ILD患者的筛查频率相关证据有限，且证据级别较低，加之患者间存在显著的临床异质性，目前无明确的筛查频率推荐。 证据总结：多项观察性研究提示单独依靠肺功能检查不足以早期诊断ILD。一项前瞻性研究（n=102）发现在SSc患者中，64例（63.0%）在HRCT上显示出明显的ILD，而只有27例（26.0%）患者的FVC%<80%。在HRCT显示明显ILD的患者中，40例（62.5%）患者的FVC值正常，其中5例有严重的功能性隐匿性肺纤维化，5例中2例所有PFT结果均正常，提示假阴性率高。一项美国早期SSc前瞻性注册队列的回顾性研究（n=212）中，54%的患者影像学存在ILD。以FVC% <80%为ILD诊断标准，灵敏度63%，联合FVC%<80%或DLCO%<80%可将预测灵敏度提高到85%。FVC%<80%的阴性预测值（NPV）61%，联合FVC%<80%或DLCO%<80%的NPV为70%。一项单中心回顾性研究共纳入265例SSc患者，71%（188/265）的患者在HRCT上发现有影像学ILD，其中31%（59/188）的患者FCV%≥80%，而在有效评估人群中43%（65/ 151）的DLCO%≥60%。FVC<80%（灵敏度0.69，特异度0.73）和DLCO<62%（灵敏度0.60，特异度0.70）是诊断影像学SSc-ILD的最佳阈值。FVC和DLCO联合评估NPV<0.70。一项病例对照研究（n=126）包含了63例炎症性风湿性疾病（IRD）伴ILD患者（ILD组，SSc 16例）和63例无ILD的IRD患者（非ILD组，SSc 19例），评估分步式筛查算法在新确诊IRD患者中检测早期ILD的诊断价值。结果显示DLCO<80%检测ILD的灵敏度最高（83.6%），特异度较低（45.8%），而胸部X线灵敏度很低（64.2%），特异度中等（73.6%）。 一项研究结合PFT和HRCT构建了SSc-ILD预后模型（n=215），以FVC%（70%）和HRCT（范围20%）将SSc ILD划分为局限型和广泛型，该分期较单纯HRCT（范围20%界值）[HR（95%CI）=2.48（1.57，3.92），P<0.001]或FVC（70%界值）[HR（95%CI）=2.11（1.34，3.32），P=0.001]更具有鉴别预后的价值[HR（95%CI）=3.46（2.19，5.46），P<0.001]。一项NIH资助的临床试验留取了随机入组的162例SSc患者的基线HRCT，并与临床特征、肺功能指标和支气管肺泡灌洗液细胞进行比较。HRCT显示92.9%的肺纤维化（PF），49.4%的纯磨玻璃影（pGGO）和37.2%的蜂窝状囊肿（HCs）。HRCT显示的PF程度与FVC（r=-0.22，P=0.007），DLCO（r=-0.44，P<0.001）和总肺容量（r=-0.36，P<0.001）显著负相关。pGGO与支气管肺泡灌洗液中急性炎症细胞数量增加呈正相关（r=0.28，P=0.010）。一项研究对SSc肺研究中安慰剂组患者（n=79）进行了肺功能下降的相关因素分析，结果显示按基线HRCT纤维化程度分层后，严重纤维化组的FVC%年下降率显著更高（FVC%的年下降为7.2%，其他为2.7%；P=0.008）。在严重纤维化组中，病程相对较短（0~2年）的患者肺功能下降尤为显著（年下降率7.0%）。 此外，已有报道多种检查方法用于SSc-ILD的评估与进展预测。血清生物标志物涎液化糖链抗原-6（KL-6）在多项回顾性研究中显示出较好的预测价值，KL-6水平升高及其随访期间的动态变化与SSc-ILD进展、肺功能下降密切相关，并且可作为疾病进展的独立预测因素。肺超声（LUS）作为无创工具，有研究显示与HRCT表现具有较好的相关性，B线数量及胸膜线异常不仅与肺功能下降相关，还可用于区分不同ILD影像学类型，并识别进行性纤维化ILD。小样本研究中18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（18F-FDG PET/CT）显示SSc-ILD患者肺部代谢活性增加，且与疾病范围及DLCO降低相关。支气管肺泡灌洗（BAL）可识别肺泡炎并预测肺功能恶化，且可指导免疫抑制治疗获益，但不作为筛查或诊断ILD方法。肺活检在部分病例中有助于改变多学科诊疗决策并提高诊断置信度，但鉴于其在SSc-ILD中证据有限、异质性较大且操作风险较高，不作为常规应用。 一项全球专家调查研究以电子邮件向676名ACR成员的风湿病专家以及全球356名SSc专家发送了一份有关HRCT筛查SSc-ILD的调查问卷，76名（11%）风湿病专家、135名（38%）SSc专家做出了回应。51%的风湿病专家和66%的SSc专家表示他们会对所有新诊断的SSc患者常规检查HRCT。SSc专家的HRCT筛查实践在全球范围内存在显著差异。常规进行筛查性HRCT的SSc专家在澳大利亚为0（0/5），加拿大为33%（2/6），美国为60%（28/47），欧洲为79%（45/57），亚洲为80%（4/5），拉丁美洲为100%（7/7）。 临床问题3：在SSc诊断后，是否需要及如何筛查有无肺动脉高压（PAH）？如何确定PAH风险及进行确诊？ 推荐意见3.1：推荐SSc诊断后应用超声心动图筛查PAH（1C）。 推荐意见3.2：可考虑同时进行肺功能（通气+弥散）及N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和/或脑钠肽（BNP）检查，使用DETECT算法进行PAH风险评估（2C）。 推荐意见3.3：推荐疑诊PAH的患者尽早进行右心导管检查明确诊断（1C）。 推荐依据：SSc是结缔组织病中发生PAH风险最高的疾病，PAH的存在显著降低了SSc患者的生存率。早期PAH可完全无症状，或仅表现为轻微的、非特异性的活动后气短、乏力，极易被忽视。当出现明显右心功能不全的症状（如水肿、胸痛、晕厥）时，肺动脉压力往往已显著升高，心功能严重受损，错失最佳干预时机。 鉴于早期临床识别的困难性，针对SSc人群开展系统化、非侵入性的PAH筛查具有重要临床意义。2025年美国超声心动图学会（American Society of Echocardiography，ASE）发布的成人右心超声评估指南提出基于超声的右心系统全面评估为筛查高危人群、PAH分类、风险分层、监测治疗反应和判断预后方面具有重要的诊断价值，有助于改善临床结局。右心导管检查（right heart catheterization，RHC）仍是诊断PAH的金标准，但因其具有侵入性，在SSc患者的评估中，更需依赖多模态的非侵入性影像学筛查策略。目前提示SSc-PAH的非侵入性工具主要是超声心动图，NT-proBNP/BNP是反映右心负荷和不良预后的独立预测指标，在PAH患者中可能升高；肺功能，尤其是DLCO在PAH中可下降，两者均可作为PAH筛查与风险分层的重要补充。在多参数整合筛查策略中，DETECT算法被证实能有效识别PAH高危患者，并指导是否需进一步进行RHC，从而早期识别SSc-PAH，同时减少漏诊率。DETECT算法第一步：基于6项临床指标（包括FVC%/DLCO%比值、毛细血管扩张、抗着丝点抗体、NT-proBNP、血尿酸、心电图电轴右偏）计算风险评分。第二步：对第一步中高风险的患者（评分>300），进一步检查超声心动图的右心房面积和三尖瓣反流射流速度（TRV），评估是否需要进行RHC检查（评分>35）。多项研究比较了3种不同的PAH筛查方法：欧洲心脏病学会（ESC）/ERS，DETECT和澳大利亚硬皮病兴趣小组（ASIG）算法，显示DETECT在PAH的早期、精准识别上具有优势。 证据总结：2014年一项多中心前瞻性登记研究，纳入SSc相关肺动脉高压（SSc-APAH）（n=500）与非SSc-CTD-APAH（n=304），发现既往诊断和新诊断（入组90 d内RHC诊断的）的SSc-APAH组三年生存率分别为61.4%±2.7%和51.2%±4.0%，显著低于非SSc-CTD-APAH组（80.9%±2.7%和76.4%±4.6%，P<0.001）。2017年一项英国研究针对322例特发性肺动脉高压（IPAH）和329例SSc-PAH患者进行比较，发现IPAH患者的中位生存期显著优于SSc-PAH（7.8年比3.0年，P<0.001）。一篇荟萃分析纳入了16篇文章，共7 857例SSc患者和1 140例SSc相关肺高压（PH）患者。SSc相关PH患者的汇总死亡风险高于无PH的SSc患者[HR（95%CI）=3.12（2.44，3.98）]。综上研究均提示早期筛查SSc PAH具有重要意义。 经胸超声心动图已成为PAH筛查的主要方法，通过测量三尖瓣反流，使用简化的伯努利方程估计右心室收缩压（Rvs P），其诊断PAH的灵敏度约为83%、特异度约为72%。 一项利用系列PFT及其他疾病特征来预测短期发生PAH风险模型的研究显示，1 247例SSc患者中13.6%出现PAH。随时间推移，所有SSc患者的DLCO和一氧化碳转移系数（KCO）均有所下降（每年高达1.5%），但在PAH诊断前的5~7年内，其年下降率更高（分别高达每年4.5%和4.8%）。对包含DLCO、KCO或FVC/DLCO比值的多变量模型进行比较发现，这些指标的绝对值及其前一年的变化量均与PAH风险显著相关（KCO及其变化的HR分别为0.93和0.76；DLCO及其变化的HR分别为0.90和0.96；FVC/DLCO比值及其变化的HR分别为1.08和2.01；P值均<0.001）。基于KCO的模型具有最佳的区分能力（Harrell′s C统计量为0.903）。BNP/NT-proBNP是PAH日常实践和临床试验中被广泛使用的生物标志物。一项研究测量了来自4个临床分组SSc患者的NT-proBNP水平：一组为RHC确诊且尚未开始PAH治疗的SSc-PAH患者，一组基于经胸超声心动图判断为SSc-PAH高危患者，一组为ILD患者以及一组无心肺并发症的SSc对照组。结果显示与其他组别相比，PAH组的NT-proBNP水平最高（P<0.001），高危组的NT-proBNP水平也高于对照组（P<0.001）。NT-proBNP与经胸超声心动图测得的收缩期肺动脉压（PAP）呈正相关（P<0.001），与RHC测得的平均PAP（P=0.013）、肺血管阻力（P=0.005）以及平均右心房压（P=0.006）也呈正相关。一个复合模型（即若患者NT-proBNP≥209.8 pg/ml，和/或校正后的DLCO（DLCOcorr）%<70.3%且FVC%/DLCOcorr%比值≥1.82，则筛查为阳性）对SSc-PAH的灵敏度为100%，特异度为77.8%。BNP/NT-proBNP水平与心肌功能障碍相关，并在诊断和随访评估中提供预后参考信息。 一项国际性横断面研究纳入PAH高风险的成年SSc患者（SSc病程>3年且DLCO%<60%），开展一系列全面的非侵入性评估，随后进行诊断性RHC。结果显示，在466例PAH高风险SSc患者中，有87例（19%）经RHC确诊为PAH，且多数患者病情轻微（64%为WHO功能分级Ⅰ/Ⅱ级）。DETECT算法对62%的患者进行RHC（转诊率），漏诊了4%的PAH患者（假阴性）。相比之下，若将ESC/ERS指南应用于该研究人群，虽RHC转诊率为40%，但漏诊率高达29%。2025年一项观察性研究，回顾性纳入符合2013年ACR/EULAR SSc分类标准以及有DETECT算法和2015年ESC/ERS超声心动图标准进行PAH筛查所需完整数据的患者，随访5年。结果显示与ESC/ERS标准相比，DETECT算法的特异度和阳性预测值（PPV）较低（P<0.001），但灵敏度和NPV较高（P<0.001）。基线期DETECT筛查结果为阴性的SSc患者，在5年随访期间发展为PAH的可能性极低[OR（95%CI）=0.15（0.10，0.60），P<0.0001]。DETECT研究的事后分析评估了DETECT算法在识别2022 ESC/ERS指南中定义的PAH高风险患者中的作用，并与已知的DETECT算法在2014年定义的PAH中的表现进行了描述性比较。结果显示与2014年定义的PAH（95.8%）相比，DETECT证实按照2022年ESC/ERS定义的PAH高风险患者的灵敏度较低（88.2%），特异度从47.8%提高到50.8%。一项研究比较了3种不同的PAH筛查方法：ESC/ERS、DETECT和ASIG算法，对连续纳入的无PH史SSc患者（n=81）均进行PAH筛查，共35例患者需要进行RHC，其中ESC/ERS为15例（18.5%），DETECT为27例（33.3%），ASIG为25例（31%）。而另一项研究也同样使用上述3种SSc PAH筛查模型进行预测准确性比较，结果显示DETECT和ASIG算法在预测PAH方面表现相同，灵敏度和阴性预测值为100%。而ESC/ERS指南灵敏度达96.3%，但阴性预测值仅为91%。 临床问题4：如何评估SSc患者的疾病活动性？ 推荐意见4.1：推荐采用改良Rodnan皮肤评分（mRSS）评估SSc患者皮肤硬化的活动性（1C）。 推荐意见4.2：可考虑采用欧洲硬皮病研究组修订的活动指数（EUSTAR-AI）和硬皮病临床试验联盟发布的SSc活动指数（SCTC-AI）综合评估SSc疾病活动度（2D）。 推荐依据：皮肤增厚变硬是SSc最典型的临床表现，皮肤硬化程度可作为评估SSc患者疾病活动度、严重程度和死亡率的替代指标。mRSS是衡量皮肤硬化程度的量化指标，已成为目前公认的SSc皮肤病变评估工具。在SSc临床试验中，mRSS常作为研究的主要或次要结局指标之一，且对病情变化具有良好的反应性。目前尚无公认的全面反映SSc疾病活动度的评价工具，亦无标准化的国际指南指导SSc患者的随访评估。现有多个工具可用于SSc疾病活动度评估，包括EUSTAR-AI、12分活动指数（12-point AI）和SCTC-AI：EUSTAR-AI因可操作性强、数据充分，仍是目前临床和研究的首选，但需注意其评估器官受累的局限性；12-point AI可用于肺受累突出的患者；SCTC-AI潜力大，但需更多的前瞻性研究验证其可行性。此外，ACR-CRISS是ACR提出的，针对早期（病程≤5年）弥漫性皮肤型SSc（dcSSc）患者临床试验设计的反应指数，能够有效区分活性药物治疗与安慰剂治疗的效果。 证据总结：一项回顾性研究评估青霉胺治疗对早期dcSSc的影响，首次提出一种半定量皮肤评分工具Rodnan评分。但是在临床应用中，不同研究者对部分评估区域（如颈部、肩部、乳房等）的触诊判断难以达成共识，影响了测量结果的一致性和可比性。因此，mRSS剔除了9个易产生分歧的区域，最终确定17个核心评估区域，覆盖四肢、面部、胸腹部等SSc皮肤高发受累部位，既保证评估的全面性，又降低评估者差异；并简化评分量表，将初始的每区域0~4分制调整为0~3分制。mRSS符合风湿病临床试验结果评估（outcomes measures in rheumatology，OMERACT）工作组的真实性、区分度和可行性标准。研究证实mRSS评分与皮肤活检（金标准）存在强正相关，与超声、硬度计等工具评估也存在显著关联。此外，mRSS可有效区分治疗组与安慰剂组。在dcSSc患者中，mRSS能够有效区分甲氨蝶呤治疗组与安慰剂组的疗效差异。在自体干细胞移植研究中，mRSS同样显示出改善趋势。mRSS已成为SSc皮肤厚度评估的“金标准”，并被正式纳入SSc临床试验的核心结局指标体系，成为全球范围内评估SSc皮肤病变严重程度、监测疾病进展及评价治疗效果的工具。 欧洲硬皮病研究组活动指数（EScSG-AI）是首个提出的SSc疾病活动指数评估工具。2001年，EScSG对来自欧洲19个中心290例SSc患者的临床数据进行分析筛选，确定了11项疾病活动度变量，每个变量的权重在0.5~2.0，总评分范围为0~10分，并针对SSc不同亚型设计了3套独立指数（dcSSc为4项变量，lcSSc为7项变量，所有SSc为10项变量）分别对应不同的患者群体。EScSG对该指数进行了构建效度的外部验证，发现仅所有SSc指数与外部专家评价呈显著相关（相关系数r=0.530~0.712，P≤0.003），dcSSc指数和lcSSc指数评估的可靠性较差。加拿大SSc研究组队列对该指数进行了标准效度的外部验证呈中等程度相关（r=0.375，P<0.001）。但后续研究发现低补体血症这一指标不能反映SSc疾病活动性，且该工具对SSc疾病未来结局的预测效度有限。 2017年，EUSTAR修订了EScSG-AI，制订了EUSTAR-AI。该指数剔除有争议的“低补体”“硬肿症”“关节炎”3项指标，新增“肌腱摩擦音”和“CRP>10 mg/L”；同时将“总皮肤评分（TSS）”替换为“mRSS”。EUSTAR-AI适用于所有SSc亚型（包括弥漫型、局限型及早/晚期患者），评估指标包括患者报告的过去1个月皮肤受累加重情况、指端溃疡、mRSS（>18分）、肌腱摩擦音、CRP升高以及DLCO%<70%。在推导队列（n=97）中，评分≥2.5分定义为疾病活动，其灵敏度（95%CI）为80%（64.4%，90.9%），特异度（95%CI）为91.2%（80.7%，97.1%）。验证队列（n=60）中，评分≥2.5识别活动期的灵敏度（95%CI）为73.9%（51.6%，89.8%），特异度（95%CI）为78.3%（61.8%，90.2%）；而采用EScSG-AI≥3分识别出活动期的灵敏度为73.9%，特异度为78.3%。一项EUSTAR的回顾性队列研究（n=549）对比评估了EScSG-AI与EUSTAR-AI在预测SSc患者短期（2年）疾病进展严重程度方面的价值。结果显示，在预测SSc患者短期疾病总体进展及肺、心脏、皮肤、外周血管等关键器官的进展方面，EUSTAR-AI的有效性（OR=1.43，P=0.002）显著优于EScSG-AI（OR=0.98，P=0.92），且EUSTAR-AI与医师整体评估（PhGA）评分中度相关（r=0.42，P<0.001）。但是，EUSTAR-AI未纳入PAH、心脏受累、肾危象等，DLCO%<70%等指标更倾向反映器官损伤而非活动性，对早期或轻微活动的评估能力有限，且在外部队列中灵敏度降至53.28%（特异度80.65%）。 鉴于EScSG-AI在评估肺血管系统受累方面的局限性，Minier等提出了12-point AI。12-point AI仅在一项单中心随访研究（n=91）中显示与3年后肺功能指标（FVC、DLCO）呈负相关（FVC：r=-0.518，DLCO：r=-0.604，P均<0.001），适用于合并ILD或PAH的患者。由于该评估指标数量多（12项），部分需纵向随访数据（如1年肺功能变化），临床应用繁琐，且尚无独立外部队列验证，灵敏度和特异度尚不明确，未被广泛采用。 2024年，SSc临床试验联盟（SCTC）首次将SSc的疾病活动度定义为：“在SSc患者中，可随时间推移和/或通过有效治疗实现逆转或得到控制的疾病相关特征”。基于澳大利亚SSc队列（ASCS，n=1 254），SCTC发布一项新的SSc疾病活动指数SCTC-AI。该指数含9个系统（皮肤、血管、肌肉骨骼、呼吸、肺血管、心脏、肾脏、胃肠道、全身症状）24个条目，每个条目的加权分数相加后总分为140分。SCTC-AI还利用ASCS（衍生队列，n=1 765，中位随访5.02年）和加拿大硬皮病研究组（CSRG，n=1 103，中位随访4.10年）队列进行了验证。结果显示：①在ASCS队列中，SCTC-AI对死亡率、躯体功能、健康状态、损伤及疾病严重程度均具有良好的区分能力。根据基线SCTC-AI，划分为低（评分≤3分）、中（评分4~8分）、高（评分≥9分）疾病活动度。高疾病活动度患者预后最差。②在CSRG验证队列中，SCTC-AI评分升高与死亡、躯体功能、健康状态、损伤程度及疾病严重程度相关。③无论是在ASCS还是CSRG，SCTC-AI的有效性均与EUSTAR-AI相当。SCTC-AI首次纳入心脏、肾脏、胃肠道系统，更符合SSc多系统受累的特点。但部分项目检查复杂（如心脏MRI、胃肠动力检测），临床常规应用成本高、耗时久，且目前仅有回顾性验证，仍需进一步研究充分验证并确认该指数的结构效度和区分效度。 ACR-CRISS是ACR提出的，针对早期dcSSc（病程≤5年）患者临床试验设计的反应指数。该指数不适用于局限型或病程>5年的患者。ACR-CRISS的改善评分范围为0.0（无改善）至1.0（显著改善），高CRISS应答（评分≥0.6）与1年内ILD进展风险降低（OR=0.32，P=0.01）相关。在多项前瞻性RCTs研究中，ACR-CRISS能够有效区分活性药物治疗与安慰剂治疗的效果，但由于ACR-CRISS是一种复合终点，可能会出现单一核心指标主导整体反应的情况，无法清晰地体现出治疗对其他一项或多项核心指标的益处。此外，ACR-CRISS在安慰剂组和活性药物治疗组中存在天花板效应。 临床问题5：SSc患者出现雷诺现象（RP）和指溃疡（DUs）时，血管扩张药物如何选择？ 推荐意见5.1：推荐二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCBs）作为SSc相关雷诺现象的一线治疗药物（1B）。 推荐意见5.2：SSc患者RP持续存在或发生DUs，推荐使用5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i，如西地那非或他达拉非）（1B）。 推荐意见5.3：建议应用波生坦预防SSc患者新发DUs（2C）。 推荐依据：RP在SSc患者中发生率高，通常是疾病的首发表现。RP可影响SSc患者的手部功能，严重时可出现DUs。目前针对RP的治疗包括药物治疗和非药物治疗（如保暖），患者预测RP发生的能力有限，高风险时期可考虑预防性定期服药。钙通道滞剂（CCBs）是治疗RP的一线药物。长期使用CCBs患者耐受性较好，常见不良反应为头痛、头晕、恶心、心悸和踝部水肿。需从小剂量开始，缓释剂型可减少血压波动。由于二氢吡啶类CCBs对血管平滑肌具有高选择性，且起效快，因此应用更广泛，大多数试验以硝苯地平为研究对象。而非二氢吡啶类CCBs主要作用于心脏传导系统，相关研究数据较少，无法充分验证其疗效，不常规用于RP治疗。部分研究显示PDE5i和静脉伊洛前列素在预防新发DUs和促进现有DUs愈合方面有一定的疗效。内皮素受体拮抗剂（ERA）波生坦能有效预防新发DUs，其他ERAs对预防新发DUs的疗效尚不明确。 证据总结：（1）CCBs：一项系统综述共纳入38项RCTs、982例受试者。其中9项试验纳入原发性RP（n=365），5项试验纳入继发性RP（n=63），其余研究纳入原发性和继发性RP患者（n=554）。当同时考虑原发性和继发性RP时，基于23项试验、528例受试者的中等质量证据表明，CCBs（使用2~20周）较安慰剂可显著降低RP发作频率，每周平均减少6次[加权平均差（WMD）（95%CI）=6.13（6.60，5.67）；I2=98%]。来自6项试验（n=69）的低质量证据（因不精确和不一致而降级）表明，CCBs和安慰剂对RP发作持续时间的影响在统计学或临床意义上均无差异[WMD（95%CI）=-1.67（-3.29~0）min]。基于16项试验（n=415）的中等质量证据（因不一致而降级）显示，CCBs有助于降低RP发作的严重程度[WMD 10 cm VAS评分（95%CI）= -0.62（-0.72，0.51）cm]。低质量证据显示患者评估的RP疼痛的改善在CCBs类药物更优[WMD（95%CI）=-1.47（-2.21，-0.47）cm]。另一项前瞻性随机双盲交叉试验评估了地尔硫卓治疗RP的疗效。共纳入16例患者，其中7例SSc，6例特发性RP，2例类风湿关节炎，1例系统性红斑狼疮。结果显示地尔硫对特发性RP疗效显著，但对继发性RP的发作频率和严重性与安慰剂比较差异无统计学意义。目前缺乏大型研究评估CCBs在预防和治疗DUs的疗效。一项单盲前瞻性研究纳入4例SSc合并DUs患者，硝苯地平（20 mg×4次/d）平均治疗12.75个月（范围7~22个月），DUs平均数量从基线期7.25个（范围6~10）下降至2.7个（范围2.3~3.1）。一项随机双盲对照研究纳入23例SSc合并RP患者，12例接受静脉伊洛前列素+口服安慰剂治疗，11例口服硝苯地平（30 mg/d，4周后60 mg/d）+静脉安慰剂治疗。观察16周，2种药物均能减少DUs数量（伊洛前列素从3.5±1.6降至0.6±0.3，硝苯地平从4.3±0.8降至1.4±0.5）。 （2）PDE5i：一项系统综述评估PDE5i与安慰剂对比治疗RP的疗效和不良反应，共纳入9项随机对照临床试验，411例受试者（多为继发SSc的RP）。其中6项为交叉设计，3项为平行设计，涉及4种PDE5i（他达拉非4项，西地那非3项，伐地那非1项，“PF-00489791”1项），研究持续时间4~8周不等。结果表明，PDE5i能降低RP每周平均发作次数3次[平均差（mean difference，MD）=3.07，95%CI：5.15，1.00；8项研究；低质量证据]；缩短RP每天发作持续时间5 min[MD（95%CI）=5.31（8.90，1.71）min；8项研究；低质量证据]。仅一项极低质量研究（n=8）显示，PDE5i组VAS评估的RP严重性较安慰剂组降低20%[1.6比3.7；MD（95%CI）=2.1（2.7，1.4）；极低质量证据]。在减轻RP发作的疼痛方面，PDE5i与安慰剂相比差异无统计学意义[3.0比2.9；MD（95%CI）=0.10（0.78，0.57）；4项研究]。但与安慰剂相比，PDE5i组的患者整体评估改善36%[9.2比5.6；MD（95%CI）=3.59（4.45，2.73）；1项研究，24例受试者；低质量证据]。此外，对其中2项平行设计研究的分析显示，PDE5i组患者DUs愈合的汇总风险比（RR）（95%CI）=2.12（1.05，4.26），提示PDE5i治疗组患者的溃疡愈合率高于安慰剂组。一项随机双盲交叉设计试验（n=25），针对SSc和混合性结缔组织病（MCTD）患者的难治性RP（经过血管扩张剂治疗仍每周发作≥4次）加用他达拉非（隔日20 mg）或者安慰剂治疗6周，洗脱7 d后交换。与基线相比，他达拉非治疗显著降低RP日均发作频率[（3.47±0.34）次降至（2.29±0.29）次，P<0.001]、日均持续时间[（46.34±7.68）min降至（33.81±7.89）min，P<0.000 5]，并改善RP病情评分（从5.28±0.44降至3.86±0.46，P<0.001），而安慰剂组上述指标与基线差异无统计学意义。他达拉非组24处DUs 100%愈合，安慰剂组13处溃疡中仅3处愈合（P<0.001）。同时他达拉非组仅报告1处新发溃疡，安慰剂组报告13处新发溃疡（P=0.000 5）。PDE5i长期使用（1年）患者耐受性良好，头痛、面部潮红等副作用随用药时间延长逐渐减轻（发生率从治疗初期30%降至12个月时15%）。 （3）内皮素受体拮抗剂（ERA）：2项高质量RCTs（RAPIDS-1和RAPIDS-2）评价了波生坦对SSc患者DUs的预防效果及促DUs愈合作用。这2项研究均以2次/d，每次62.5 mg波生坦或安慰剂开始，治疗4周；后续剂量增加至2次/d，每次125 mg，治疗时长有所差异，RAPIDS-1继续治疗12周，RAPIDS-2继续治疗20周。两项研究均未观察到波生坦对现有溃疡愈合的促进作用（RAPIDS-1：P>0.05；RAPIDS-2：P=0.063）。对RAPIDS-1和RAPIDS-2的荟萃分析显示，波生坦在预防DUs方面效果显著，患者平均新发DUs数显著减少[SMD（95%CI）=-0.34（-0.57，-0.11），P=0.004]。对于基线时存在多发DUs（≥4个）的患者，波生坦疗效更为突出[效应量（ES）（95%CI）=-0.52（-1.01，-0.02）]；而基线时DUs数量较少的患者，其[ES（95%CI）=-0.08（-0.04，-0.28）]。一项开放标签的前瞻性探索性研究纳入20例基线≥1处DUs的SSc患者，安立生坦（10 mg/d）治疗24周。结果显示，16例患者完成研究，人均DUs从3.1±2.1降至1.3±1.6（P=0.004），DUs平均最大直径从（3.3±1.6）mm降至（0.1±0.3）mm（P<0.001），88%（14/16）的患者基线DUs完全愈合；24周内人均新发DUs 3.2处；第24周前4周内新发DUs数量与治疗前相比差异无统计学意义（0.44±0.81比0.45±0.69），但安立生坦治疗期间新发DUs直径较小（平均直径0.5~3.9 mm）。2项国际多中心随机双盲安慰剂对照实验（DUAL1，n=289和DUAL2，n=265）评估了马昔腾坦对SSc合并DUs患者的疗效，结果显示与安慰剂对比，马昔腾坦3 mg和10 mg组在16周时并未减少新发DU（P=0.36~0.71）。另一项前瞻性多中心观察性队列研究对比了ERAs与PDE5i治疗SSc相关DUs的疗效（n=63）。结果显示：ERAs与PDE5i在DU愈合时间上差异无统计学意义，未校正模型时HR（95%CI）=0.75（0.35，1.64），P=0.47；校正年龄、性别、CCB使用情况、基线DUs总数及主要溃疡面积后，HR（95%CI）=0.80（0.36，1.78），P=0.59。但与PDE5i组相比，ERAs组新发DUs的风险降低，未校正模型时HR（95%CI）=0.39（0.16，0.93），P=0.03；校正模型后HR（95%CI）=0.32（0.13，0.81），P=0.02。 此外，也有研究报道前列环素类似物，静脉伊洛前列素可显著降低RP严重程度、促进DUs愈合、预防新发DUs，但口服制剂未见显著差异。 临床问题6：对于SSc患者的皮肤硬化，应选择何种免疫抑制治疗？ 推荐意见6.1：建议根据SSc疾病亚型（弥漫型/局限型）、疾病病程（早期/晚期）、皮肤病变严重程度及进展速度等情况选择合适的免疫抑制药物（2C）。 推荐意见6.2：推荐甲氨蝶呤（MTX）作为治疗SSc皮肤硬化的一线免疫抑制剂（1B）。 推荐意见6.3：推荐根据患者全身情况选择吗替麦考酚酯（MMF）、环磷酰胺、利妥昔单抗治疗（1C）。 推荐意见6.4：建议难治或严重患者可考虑托珠单抗或Janus激酶（JAK）抑制剂（2C）。 推荐意见6.5：建议皮肤硬化进展迅速的严重患者可考虑自体造血干细胞移植，需警惕治疗相关不良反应（2C）。 推荐依据：目前尚无获批治疗SSc皮肤硬化的药物。多项随机对照试验、观察性研究以及系统综述显示多种免疫抑制剂和生物制剂治疗皮肤硬化可能有效。RCT显示MTX对皮肤硬化有益；MMF与环磷酰胺（CTX）均可改善皮肤评分，且效果相当，前者耐受性更优；CTX虽能改善皮肤厚度评分，且静脉与口服给药疗效相当，但存在停药后疗效易消失、不良反应多（如口服时白细胞减少发生率高，静脉组严重不良事件多）等问题；多项研究证实利妥昔单抗能显著改善mRSS评分，严重不良事件发生率低于CTX；托珠单抗治疗皮肤硬化有获益趋势且安全性良好，但现有证据不支持作为一线治疗；小型研究证实JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼）降低mRSS评分有效，起效快、应答率高且安全性较好，有应用潜力。自体造血干细胞移植对快速进展型dcSSc皮肤受累疗效显著，但早期治疗相关死亡率高，需严格评估风险-获益并筛选合适的患者。此外，也有小样本、低级别研究结果显示，钙调磷酸酶抑制剂（尤其是环孢素）对SSc患者的皮肤硬化有潜在治疗效果，但需谨慎评估肾损伤风险。 证据总结：一项24周随机双盲，随后24周观察的试验比较MTX和安慰剂治疗SSc的疗效。共纳入29例SSc患者，MTX每周15 mg或安慰剂注射；24周后进入观察阶段，应答良好的患者继续采用相同方案治疗24周，安慰剂组应答不佳的患者转而接受MTX每周15 mg进一步治疗，对MTX每周15 mg应答不佳的患者则将剂量增加至25 mg。结果显示：24周时，MTX组53%（8/15）的患者达到预设有效标准，显著高于安慰剂组的10%（1/10）（P=0.03）；意向性分析显示MTX组总皮肤评分（P=0.06）改善更优。另一项多中心随机双盲安慰剂对照试验纳入了71例病程<3年的早期dcSSc患者（MTX组35例，安慰剂36例）治疗12个月。基线期2组皮肤评分差异无统计学意义，研究结束时，MTX组轻度优势[mRSS 21.4±2.8比26.3±2.1，P<0.171；加州大学洛杉矶分校皮肤评分（UCLA）8.8±1.2比11.0±0.9，P<0.15]。从基线到12个月评分改变的组间差异显示，MTX组在皮肤评分方面疗效更优[mRSS-4.3比1.8，P<0.009；UCLA评分-1.2比1.2，P<0.02]，但组间差异较小，且排除假阴性结果的效力仅为50%。Johnson等对该研究采用贝叶斯分析方法，显示在改善mRSS评分和UCLA评分方面，MTX相对安慰剂的获益概率分别为94%和96%，进一步证实了MTX（相较于安慰剂）对SSc皮肤硬化的有效性。 一项随机对照双盲平行组试验（Scleroderma Lung Study Ⅱ，SLS Ⅱ），纳入142例SSc-ILD患者，比较MMF 3 g/d持续治疗24个月与口服CTX（2 mg·kg-1·d-1，12个月治疗+12个月安慰剂）的疗效。事后分析显示，2组患者24个月时mRSS评分均显著降低（MMF组：-4.90分，95%CI（-6.4，-3.4）；CTX组：-5.35分，95%CI（-6.9，-3.8），2组间差异无统计学意义[差值（95%CI）=0.45（-1.7，2.6）]且MMF组白细胞减少发生率显著低于CTX组（4例比30例，P<0.05），耐受性更优。 硬皮病肺研究Ⅰ（Scleroderma Lung StudyⅠ，SLS Ⅰ）是一项多中心随机双盲安慰剂对照试验，纳入158例合并ILD的SSc患者，口服CTX（≤2 mg·kg-1·d-1）或安慰剂治疗12个月。结果显示皮肤厚度评分在CTX组下降-3.6±0.8，显著优于安慰剂组-0.9±1.2（P<0.05）。停药后随访2年的结果显示，CTX对SSc患者皮肤厚度的改善效应在1年治疗期内逐步增强，停药后6个月达到峰值，18~24个月时与安慰剂组的差异消失（P=0.23）。亚组分析进一步发现，基线mRSS评分≥23（重度皮肤硬化）的患者，18个月时经安慰剂校正后的mRSS平均降低5.4分（P=0.008），而基线mRSS<23分的亚组，同期mRSS仅降低1.1分（P=0.488）。另一项间接对比研究分别纳入了EUSTAR数据库和SLS Ⅰ、SLS Ⅱ研究的302例SSc患者，均需至少接受6个月CTX治疗并完成12个月随访，间接对比分析了静脉注射CTX（n=153）与口服CTX（n=149）治疗SSc的疗效。结果显示2种给药方式在疗效（FVC%、DLCO%及mRSS的变化）方面差异无统计学意义；但安全性存在差异，治疗结束时，口服CTX组患者白细胞减少（22.1%比1.3%，P<0.001）、出血性膀胱炎（5.5%比0.0%，P=0.011）和脱发（19.5%比1.3%，P<0.001）发生率更高，而随访期间静脉注射CTX组严重不良事件（19.3%比9.4%，P=0.025）和需要氧疗（14%比5%，P=0.049）的比例更高。一项欧洲前瞻性SSc多中心观察性队列研究（ESOS），纳入326例早期dcSSc患者，比较MTX（n=65）、MMF（n=118）、CTX（n=87）及未使用免疫抑制药（n=56）的疗效，结果显示，4组患者12个月时mRSS均有显著改善，但组间差异无统计学意义[MTX：-4.0（-5.2，-2.7）；MMF：-4.1（-5.3，-2.9）；CTX：-3.3（-4.9，-1.7）；未使用免疫抑制剂：-2.2（-4.0，-0.3）；组间差异无统计学意义P=0.346]。考虑到CTX的不良反应，EULAR在更新的SSc治疗推荐中并未把CTX放在一线治疗推荐。 FaSScinate试验是一项2期随机对照研究，纳入87例病程≤5年的炎症性dcSSc患者，分别接受托珠单抗皮下注射（每周162 mg，n=43）或安慰剂治疗。48周时，托珠单抗组mRSS较基线平均变化为-6.33，安慰剂组为-2.77，组间差异无统计学意义[差值（95%CI）=-3.55（-7.23，0.12），P=0.057 9]。focuSSced试验是一项多中心3期随机双盲安慰剂对照研究，纳入212例早期dcSSc患者分别接受托珠单抗皮下注射（每周162 mg，n=105）或安慰剂（n=107）治疗。48周时，托珠单抗组mRSS平均变化值为-6.14，安慰剂组为-4.41，调整后组间差异无统计学意义[差值（95%CI）=-1.73（-3.78，0.32），P=0.10]。48周后所有患者均进入开放标签托珠单抗治疗（分为安慰剂-托珠单抗组和持续托珠单抗组），96周时82/107例（76.6%）和85/105例（81.0%）患者完成随访。结果显示，2组mRSS较基线均持续改善[安慰剂-托珠单抗组（95%CI）为-8.4（-10.0，-6.8）；持续托珠单抗组（95%CI）为-9.6（-10.9，-8.4）]。 DESIRES研究是一项双盲随机安慰剂对照试验，56例mRSS ≥10的SSc患者，随机分配至RTX治疗（375 mg/m2，每周1次，共4周）和安慰剂治疗组。结果显示，24周时RTX组mRSS绝对改善显著优于安慰剂组[-6.20比2.14，MD（95%CI）=-8.44（-11.00，-5.88），P<0.000 1]，并且在治疗4周时已出现差异有统计学意义[RTX组-1.41比安慰剂组0.14，MD（95%CI）=-1.55（-2.85，-0.24），P=0.021]。2组在不良事件方面相似。为评估RTX重复给药治疗的长期疗效与安全性，完成DESIRES试验24周双盲期（RTX组或安慰剂组）治疗的SSc患者，进入开放标签延长期，继续接受第2疗程RTX（375 mg/m2，每周1次×4周）。结果显示，RTX-RTX组mRSS从基线至48周持续改善（24周：-5.81±3.16；48周：-8.88±3.10），安慰剂-RTX组mRSS在24周恶化（2.14±5.51），但在48周显著改善（-6.05±4.43）。开放标签期内，RTX-RTX组和安慰剂-RTX组各有1例患者发生1次严重不良事件（分别为胆管炎和肺炎球菌性肺炎），随访期间无死亡病例。印度一项单中心随机对照试验纳入60例SSc患者，随机分配至RTX组（第0、15天各静脉注射1 000 mg，n=30）和CTX（每月静脉注射500 mg/m2，n=30）组，6个月后RTX组mRSS从21.77±9.86降至12.10±10.14（改善9.67），显著优于CTX组（从23.83±9.28降至18.33±7.69，改善5.5，P=0.001）。且RTX组严重不良事件发生率更低（30%比70%，P=0.02）。 一项前瞻性、2组平行对照设计、开放标签试点研究纳入66例病程≤5年、mRSS 10~30分的SSc患者，随机分为托法替布组（TOF）（5 mg，2次/d，n=33）和MTX组（每周10 mg，n=33）。结果显示，治疗52周后，TOF组在降低mRSS[-13.0±3.48比-2.57±2.88，MD（95%CI）=-10.42%（-11.99%，-8.85%），P<0.001]和超声皮肤厚度[（-0.31±0.11）mm比（-0.075±2.22）mm，MD（95%CI）=-0.235（-0.27，-0.19）mm，P<0.001]方面显著优于MTX组，2组不良事件发生率无显著差异。一项单中心、前瞻性观察研究纳入10例接受TOF（5 mg×2次/d）治疗的难治性dcSSc中国患者，并以12例接受传统免疫抑制剂（如CTX、MMF）治疗的dcSSc患者作为历史对照组。结果显示，TOF治疗后第1个月mRSS即显著改善[平均降低3.7分，95%CI（1.88，5.52），P=0.001]，治疗6个月时mRSS平均降低10.0分[95%CI（5.26，14.74）]，显著优于对照组的4.1分[95%CI（0.73，7.49），P=0.026]；且TOF组起效时间显著短于对照组（P=0.015），2组在1个月的应答率为20%（2/10）比0%（0/12）、3个月60%（6/10）比16.7%（2/12）。仅1例患者出现上呼吸道感染。另一项单中心开放标签试验纳入10例dcSSc中国患者，口服巴瑞替尼（7例2 mg/d，3例4 mg/d）24周后，mRSS显著降低[12周：n=10，-8.30±5.21，95%CI（-12.03，-4.57），P=0.000 7；24周：n=9，-11.67±6.73，95%CI（-16.84，-6.50），P=0.000 8]。仅1例出现带状疱疹。一项中国前瞻性、开放标签、随机研究，纳入48例患者，分为巴瑞替尼2 mg/d、4 mg/d和安慰剂组。结果显示12周时较基线mRSS变化，4 mg组（-8.9）优于安慰剂组（-3.6，P=0.019），2 mg组（-3.8）差异无统计学意义。 目前自体造血干细胞移植（AHSCT）已被欧洲血液和骨髓移植学会、美国移植和细胞治疗学会和EULAR推荐用于治疗早期严重的dcSSc患者。AHSCT在早期快速进展型dcSSc中的疗效已在ASSIST（Ⅱ期）试验、ASTIS（Ⅲ期）试验和SCOT（Ⅱ期）试验中得到证实。一项系统综述纳入上述3项随机对照试验，通过对比AHSCT的3种模式——非清髓性选择性（ASTIS试验）、清髓性选择性（SCOT试验）、非清髓性非选择性（ASSIST试验）与CTX的差异，评估AHSCT治疗SSc的疗效与安全性。结果显示，在mRSS方面，AHSCT 3种模式均优于CTX：相比CTX，从基线到2年随访期间，非清髓性选择性AHSCT降低mRSS更多[-19.9比-8.8，MD（95%CI）=-11.1（-14.9，-7.3）；绝对治疗受益（95%CI）-22%（-29%，-14%）；相对百分比变化（95%CI）-43%（-58%，-28%）]；4.5年随访期间，接受清髓性选择性AHSCT的患者皮肤增厚获得更大程度改善[RR（95%CI）=1.51（1.06，2.13）；绝对治疗受益（95%CI）为-27%（-47%，-6%）；相对百分比变化（95%CI）为-51%（-113%，-6%）]；非清髓性非选择性AHSCT在1年后mRSS下降更多[MD（95%CI）=-16.0（-26.5，-5.5）；绝对治疗受益（95%CI）为-31%（-52%，-11%）；相对百分比变化（95%CI）为-84%（-139%，-29%）]。但是非清髓性非选择性AHSCT因样本量小、基线差异大，证据确定性相对低。非清髓性选择性AHSCT和清髓性选择性AHSCT的证据确定性更高。同时需要注意的是，AHSCT的安全性整体低于CTX，在非清髓性选择性AHSCT治疗2年后，AHSCT组的严重不良事件显著多于CTX组[AHSCT组：64.5%，CTX组：39%，RR（95%CI）=1.66（1.20，2.29）；绝对风险增加（95%CI）为26%（10%，41%）；相对风险增加（95%CI）为66%（20%，129%）]；清髓性选择性AHSCT试验治疗4.5年时，AHSCT组严重不良事件25例（73.5%），CTX组19例（51.4%）[RR（95%CI）=1.43（0.99，2.08）]。非清髓性非选择性AHSCT试验未报告不良事件。因此，临床应用中需对其风险-获益进行严格评估。2017年AHSCT相关指南认为：AHSCT的最佳适用人群为年龄<65岁、发病≤5年（尤其发病4年内快速进展者）、存在生命威胁的dcSSc患者；需排除的情况包括PAH、左室射血分数（LVEF）<45%、缩窄性心包炎、心包积液、严重心律失常及严重肺病变（FVC<45%）。一项单中心回顾性队列研究纳入27例AHSCT治疗后的SSc患者，随访67个月有16例（59.3%）因SSc病情进展接受了免疫抑制治疗，常用药物包括MTX、RTX、MMF、CTX及羟氯喹。其中9例患者接受RTX治疗后，2年随访期间mRSS从21.0降至6.0（P=0.011）。该研究显示包括RTX在内的免疫抑制治疗并未额外增加AHSCT后严重不良事件发生的风险（50.0%比54.6%，P=1.000），间接支持AHSCT后病情进展的SSc患者使用RTX是安全可控的。 此外，有研究显示钙调磷酸酶抑制剂对SSc患者的皮肤纤维化具有潜在治疗效果，但证据强度有限（非随机、样本量小、评估标准异质性大）。 临床问题7：对于合并ILD的SSc患者，能否应用糖皮质激素治疗ILD？如何选择其他免疫抑制药物？ 推荐意见7.1：建议根据ILD分型和免疫炎症情况决定糖皮质激素的应用。如需应用，建议使用最低有效剂量（2C）。 推荐意见7.2：推荐选择MMF和CTX作为SSc-ILD的一线治疗药物，难治性患者推荐利妥昔单抗（1B）；可考虑雷公藤多苷作为维持治疗药物（2C）。 推荐意见7.3：建议托珠单抗用于治疗早期炎症性SSc-ILD（2C）。 推荐依据：SSc和ILD治疗“双达标”是目前SSc-ILD治疗的目标。当前临床实践指南中关于SSc-ILD的治疗策略主要基于专家共识，2023年EULAR、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）、ACR和2024年BSR等指南均聚焦于SSc-ILD的治疗提出新的共识建议，推荐MMF、尼达尼布、RTX和托珠单抗作为一线和二线治疗药物。由于糖皮质激素（尤其是泼尼松等效剂量>15 mg/d）被认为与硬皮病肾危象（SRC）风险相关，而其对SSc-ILD的治疗效果缺乏循证医学证据，因此在2023年美国SARD ILD指南中不推荐使用糖皮质激素作为SSc-ILD一线治疗和长期维持治疗。基于多项观察性研究的结果，小剂量糖皮质激素治疗SSc-ILD的疗效并不确切，在疾病活动期证据较多的方案是大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，因此为平衡风险与获益，若需使用糖皮质激素，应遵循最低有效剂量原则。CTX和MMF是既往研究最多的免疫抑制剂，SLS Ⅰ和Ⅱ研究结果均支持CTX治疗可有效改善SSc-ILD患者的肺功能指标，静脉制剂（每月500~750 mg/m2）和口服制剂（1~2 mg·kg-1·d-1）在长期疗效上无显著差别，在疾病早期和活动性炎症期，静脉制剂起效更快（6个月内）。SLSⅡ研究显示MMF的疗效与CTX相当，且耐受性更好，因此多个国外指南均推荐MMF代替CTX作为SSc-ILD的首选免疫治疗药物。多项大规模RCT或多中心观察性研究显示，RTX（375 mg/m2，每周1次共4次，或1 000 mg/次，第0、2周应用）可有效改善SSc-ILD患者的肺功能指标（FVC、DLCO）。包括RCT在内的多个研究显示，托珠单抗有利于延缓早期炎症性SSc-ILD患者肺功能的下降。小规模真实世界研究显示，雷公藤多苷作为SSc-ILD维持治疗药物可改善患者的肺功能，但疗效仍需大规模临床试验的确证。既往3项RCT研究证实AHSCT对SSc-ILD患者具有明确疗效，可显著改善无事件生存率和总生存率，带来长期生存获益，但是需警惕其潜在的治疗相关毒性。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）等细胞免疫治疗目前多为个案报道或病例系列报道，结果提示其在SSc-ILD治疗中具有不可忽视的前景和潜力，但其长期疗效和安全性仍有待观察。 证据总结：一项纳入71例日本SSc-ILD患者的观察性研究显示，糖皮质激素单药治疗（0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，n=12）较无治疗患者（n=50）可显著延缓肺功能恶化（1年内FVC变化值：157.8 ml比-60.8 ml，P<0.01）。一项纳入23例患者的随机、单盲研究认为，静脉注射CTX（每月1次共6个月，每个月2次共6个月）联合小剂量糖皮质激素（泼尼松10 mg/d）（n=10）治疗SSc-ILD，有助于改善部分指标[磨玻璃影（GGO）8降至5；沃里克评分（WARRICK）]指数4.5±3.8降至4.4±5.0，P=0.76），尤其是在疾病活动期，而联合高剂量糖皮质激素组（1 mg·kg-1·d-1共4周，每2周减5~10 mg）（n=13）无改善（GGO 1比1；WARRICK指数9.4±4.3比9.9±4.5，P=0.32）。但在另一项非盲、单臂临床研究（n=28）中，静脉注射CTX冲击联合大剂量静脉糖皮质激素治疗方案可显著改善SSc-ILD患者的呼吸困难（P=0.012）、肺功能FVC变化量：12.4%，P<0.001；DLCO变化量：7.3%，P=0.029）及影像学进展（HRCT中GGO面积变化量：-5.7%，P=0.003），并可逆转潜在的肺泡炎，而小剂量糖皮质激素效果不显著（基线至治疗6个月FVC%+3.1，P=0.22，DLCO%变化量：-0.7%，P=0.72；基线至治疗12个月FVC变化量：+2.4%，P=0.66，DLCO变化量：+0.9%，P=0.83）。另外2项小规模探索性研究（n=14，15 mg/kg，每3~4周1次和n=13，750~1 000 mg/m2，每月1次）显示静脉注射CTX联合大剂量静脉糖皮质激素治疗（甲基泼尼松龙10 mg/kg每3~4周1次/1 g每月1次）的有效性（HRCT评分显著改善，P=0.04；66.6%的患者肺功能稳定或改善）和安全性。但是一项EUSTAR的观察性研究显示，在FVC%<50%的SSc-ILD患者中，使用糖皮质激素具有负的乘法效应，使得FVC出现更严重的恶化。 在SLS Ⅰ中，12个月时CTX组的FVC%较基线平均下降1.0%，而安慰剂组下降2.6%（P<0.05）。硬皮病肺研究Ⅱ（SLS Ⅱ）显示2组患者的FVC%随时间改善程度相似（MMF组改善2.2%，CTX组改善2.9%；P=0.56），而MMF相比CTX和硫唑嘌呤（AZA）具有更优的安全性和耐受性，其不良反应发生率更低且治疗中断率更少。一项纳入45例SSc-ILD患者的观察性研究采用低剂量CTX脉冲方案（0.5 g每周1次，累积量不超过10 g）作为ILD恶化时的诱导治疗，对CTX治疗应答者（FVC和DLCO改善超过10%或稳定）序贯AZA维持治疗，对CTX无应答者（FVC或DLCO恶化超过10%）序贯MMF治疗（2 g/d）。共39例完成研究，24例（61.5%）序贯AZA，15例序贯MMF，稳定或改善的患者比例在AZA组显著高于MMF组（87.5%比33%，P=0.001）。多项单中心、单臂、观察性研究均证实CTX可有效改善SSc-ILD患者的肺功能指标（FVC、DLCO）和活动耐量（6MWD），尤其在早期或合并活动性肺泡炎的情况下，在治疗效果方面静脉制剂较口服制剂在治疗最初6个月对肺功能指标的改善更显著，治疗1年及以上则无显著差异，静脉制剂严重不良反应的发生率相对较高，在持续1年的CTX诱导治疗后，序贯AZA维持治疗可有效维持肺功能的稳定。一项观察性研究（n=13）显示，静脉注射CTX（0.4 g/m2×2~6次）联合口服糖皮质激素（0.8 mg·kg-1·d-1）方案对活动性肺泡炎的首年疗效显著（所有患者ILD活动指数在干预后12个月内均获改善，7比4，P<0.01），但治疗1年后仍出现ILD复发（24个月时4例复发，36个月时新增1例复发），提示需考虑延长维持治疗至1年以上。一项单臂、回顾性研究共纳入75例SSc-ILD患者，结果证实基线HRCT中磨玻璃影/纤维化病变比例（反映炎症水平）、SSc病程、ILD范围和DLCO%均不影响CTX（750 mg/m2）的疗效。在南亚人群中，一项单中心观察性研究共纳入88例SSc-ILD患者，在不短于2年的随访期间，无论基线影像学严重程度如何，MMF可有效改善或稳定患者的FVC指标（ΔFVC 1.8%，P=0.02）。但另一项小规模随机、双盲、安慰剂对照研究（n=41）显示，在病情较轻的SSc-ILD患者（FVC%≥70%）中，MMF对肺功能没有明显改善（ΔFVC-2.7%比1%，P=0.131）。一篇系统评价纳入了6篇研究（1篇RCT、3篇前瞻性观察性研究和2篇回顾性观察性研究），结果显示对于SSc-ILD患者，MMF与CTX具有相似的有效性（FVC-WMD-1.17，P=0.137；DLCO-WMD 2.245，P=0.027），而MMF的不良反应发生率更低。除研究较多的CTX和MMF，亦有小规模观察性研究显示在SSc ILD患者中沙利度胺改善咳嗽、咳痰症状，伊马替尼改善肺功能。 在一项多中心、开放标签研究（n=51）中，RTX组（n=33，375 mg/m2，每6个月1次）2年时FVC显著增加（基线比2年FVC：80.60±21.21比86.90±20.56，P=0.041），而对照组（使用传统免疫抑制剂，n=18，AZA 2例，MTX 6例，MMF 10例）患者随访前2年FVC无变化，至7年随访时，RTX组剩余患者（n=5）FVC仍高于基线水平（91.60±14.81，P=0.158），而对照组（n=9）患者FVC显著恶化（P<0.01）。2组直接比较显示RTX组FVC改善具有显著优势（P=0.013），不良事件发生率相当（P=0.68）。另有研究回顾9例接受RTX和30例接受CTX治疗的SSc-ILD患者，在24个月时，RTX组的FVC和DLCO的改善率显著高于CTX组（20.6%±8.8%比1.1%±3.9%；P<0.05和34.0%±6.0%比-1.5%±2.8%；P<0.01）。一项观察性研究回顾性纳入34例CTX治疗与27例RTX治疗的SSc-ILD，发现RTX组在咳嗽（P=0.004）改善方面显著优于CTX组，CTX组治疗12个月后，FVC及FVC%较基线显著提升（P=0.02，P=0.002），优于RTX组，RTX组治疗15/24个月后DLCO值（P=0.003，P=0.048）及15/18个月后DLCO%值（P=0.008，P=0.01）改善更显著。一项为期1年的验证研究纳入14例SSc-ILD患者，随机分配8例接受RTX（基线和24周，375 mg/m2，每周1次共4周）联合标准治疗，6例只接受标准治疗。RTX组1年后FVC%预计值（68.13±19.69比75.63±19.73，P=0.001 8；中位改善率达10.25%）和DLCO%预计值（52.25±20.71比62.00±23.21，P=0.017；中位改善率19.46%）均显著提升，而对照组FVC（5.04%，P=0.002）和DLCO（7.5%，P=0.023）均恶化。一项较大规模的开放标签随机对照研究（n=60）比较了RTX和CTX在早期dcSSc的疗效，显示RTX组1 000 mg×2次（间隔2周）与CTX组（500 mg/m2每月1次）相比，6个月时RTX组的FVC%从基线（61.30±11.28）%显著提升至（67.52±13.59）%，而CTX组从（59.25±12.96）%下降至（58.06±11.23）%（P=0.003）；RTX组FVC从（1.51±0.45）L增至（1.65±0.47）L，CTX组稳定（1.42±0.49）L到（1.42±0.46）L，CTX组严重不良反应的发生率更高。FocuSSced试验的事后分析显示，136/210例（65%）合并ILD，77%患者存在中-重度肺受累（>10%肺受累），托珠单抗组48周时FVC/%最小二乘均值变化仅-0.1%，显著优于安慰剂组的-6.3%（P<0.001），亚组分析显示，无论基线肺受累程度如何，托珠单抗均能显著减缓肺功能下降[轻度：ΔFVC%-4.1%±2.5%（n=11）比-10.0%± 2.6%（n=11）；中度：ΔFVC% 0.7%±1.9%（n=19）比-5.7%±1.6%（n=26）；重度：ΔFVC% 2.1%±1.6%（n=26）比-6.7%±2.0%（n=16）]。FocuSScd试验的开放标签扩展研究显示，治疗组（48~96周继续使用托珠单抗162 mg/周皮下注射）ΔFVC%较安慰剂组（48~96周转为托珠单抗）显著改善（ΔFVC%平均值2.0%比-1.4%）。2项观察性研究印证了RCT研究的上述结论。一项基于EUSTAR数据库的大规模真实世界研究对比托珠单抗、RTX、MMF和CTX对SSc-ILD的疗效，发现差异无统计学意义。 一项中国的观察性研究显示雷公藤多苷作为诱导治疗时未观察到肺功能的明显改善（治疗1年前后△FVC% 2.82±7.52，P=0.24），但作为维持治疗可有效改善肺功能（治疗1年前后ΔFVC 0.15±0.29，P=0.045；ΔFVC% 5.31±8.90，P=0.026）。此外，ASSIST和ASTIS研究均显示AHSCT可改善SSc-ILD患者FVC，优于CTX。个案报道同种异体靶向CD19 CAR-T和多能诱导干细胞（iPSC）来源的CD19/BCMA双靶点CAR-NK可能对SSc-ILD有效。 临床问题8：对于SSc合并ILD的患者，是否需要抗纤维化治疗ILD？ 推荐意见8：推荐使用尼达尼布抗纤维化以减缓肺功能下降（1B）；如无法耐受，也可考虑吡非尼酮和那米司特（2C）。 推荐依据：尼达尼布作为一种酪氨酸激酶抑制剂，在SSc-ILD的临床前模型中已被证实具有抗纤维化及抗炎作用。SENSCIS研究及其后续的随访研究和亚组分析，是目前为止针对尼达尼布治疗SSc-ILD规模最大的Ⅲ期临床试验，证实了尼达尼布（100~150 mg，2次/d）可以有效延缓SSc-ILD患者肺功能的恶化。此外SENSCIS研究的亚组分析还提出尼达尼布联合MMF治疗对肺功能的改善较单独使用尼达尼布更为显著，而不良反应相似。吡非尼酮已获推荐用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗，并在PPF的指南中进行了评估。在SSc-ILD的Ⅱ期试验（LOTUSS）中显示好的安全性，且与MMF联用未增加不良反应。SLS Ⅲ研究（吡非尼酮+MMF比吡非尼酮+安慰剂）提前终止，结果未见差异有统计学意义。此外，大规模RCT证实那米司特对于IPF患者肺功能具有保护作用，且有较高的安全性和耐受性，但仍缺少在SSc-ILD患者中的深入研究。 证据总结：SENSCIS研究是一项大规模随机双盲安慰剂对照研究，纳入576例SSc-ILD患者，治疗组应用尼达尼布150 mg，2次/d治疗52周，结果显示尼达尼布较安慰剂有效延缓FVC的下降（FVC年下降量-52.4 ml比-93.3 ml，P=0.04），胃肠道不良反应（例如腹泻）在治疗组更为常见（75.7%比31.6%）。基于SENSCIS进行的SENSCIS-ON研究（n=444）显示延长观察至全部患者完成52周治疗且<100周，研究起始即使用尼达尼布组（n=176）患者的年均FVC变化量为（-44.0±16.2）ml，而SENSCIS研究中使用安慰剂延长期改用尼达尼布组（n=171）患者的年均FVC变化量为（-58.3±15.5）ml，延长观察至148周时，2组的年均FVC变化量分别为（-126.4±26.4）ml比（-189.1±29.5）ml。期间最常见的不良反应是腹泻，在上述2组中的发生率分别是74.1%和77.2%，2组分别有59.9%和26.9%出现≥1次减量，53.0%和36.5%出现治疗中断，29.1%和14.7%发生导致停药的不良反应。共有183例lcSSc患者进入SENSCIS-ON研究，起始使用尼达尼布组和改用尼达尼布组的年均FVC变化量分别为（-41.5±24.0）ml比（-45.1±19.2）ml，HR（95%CI）=1.06（0.46，2.45）。SENSICS亚组分析中，早期SSc、炎症指标升高或皮肤纤维化范围较大的患者被证实容易出现ILD进展，而在具有上述特征的各个亚组，尼达尼布均可显著延缓患者肺功能恶化[整体FVC年下降值差异41.0 ml，95%CI（2.9，79.0）ml；病程≤18个月组差异109.3 ml，95%CI（7.0，211.5）ml；炎症指标升高组差异52.5 ml，95%CI（12.7，117.7）ml；mRSS 15~40组差异66.1 ml，95%CI（4.5，136.7）ml；mRSS≥18组差异88.7 ml，95%CI（7.7，169.8）ml]。其他几项亚组分析显示尼达尼布的治疗效果和不良反应发生率与患者的年龄、性别、体质量、人种、抗Scl-70抗体是否阳性、mRSS评分等因素无关。此外，SENSCIS研究中国亚组分析（n=22）显示，和安慰剂组相比，尼达尼布52周时经校正的FVC年下降率低于安慰剂组[分别为（70.6±79.2）ml/年和（-112.2±62.2）ml/年，校正差异（182.77±100.62）ml/年，95%CI（14.9，380.45）ml/年]。一项基于SENSCIS研究针对患者基线是否使用MMF进行了亚组分析，尼达尼布组中的139/288例（48%）和安慰剂组中的140/288例（49%）SSc-ILD患者在基线时应用了MMF。在基线使用MMF的患者中，尼达尼布组调整的FVC平均年下降量为（-40.2±19.8）ml/年，安慰剂组为（-66.5±19.3）ml/年[差异26.3 ml/年，95%CI（27.9，80.6）ml/年]；在基线未使用MMF的患者中，尼达尼布组的FVC平均年下降量为-63.9±19.3 ml/年，安慰剂组-119.3±19.0 ml/年[差异55.4 ml/年，95%CI（2.3，108.5）ml/年]；无论是否使用MMF，尼达尼布均对FVC年下降率有效（P=0.45）。事后分析显示，FVC%绝对下降≥3.3%患者的比例在尼达尼布组均低于安慰剂组，无论基线是否应用MMF[MMF+尼达尼布比MMF+安慰剂：40/138（29%）比56/140（40%），OR（95%CI） =0.61（0.37，1.01）；尼达尼布比安慰剂组（59/149（40%）比70/148（47%）；OR（95%CI） =0.73（0.46，1.16）]。 LOTUSS研究证实了吡非尼酮治疗SSc-ILD的安全性（≥1级TEAE 96.9%比96.8%）。但是一项随机双盲安慰剂对照的探索性研究纳入34例FVC%在50%~80%之间的SSc-ILD患者，结果显示6个月时吡非尼酮（2 400 mg/d）在改善/稳定FVC的比例（94.1%比76.5%，P=0.33）、FVC%的绝对改变方面优于安慰剂[0.55%（-9%，7%）比1.0%（-42%，11.5%），P=0.51]。另一项研究者发起的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（SLS Ⅲ），旨在探究MMF（1.5 g×2次/d）联合吡非尼酮（801 mg×3次/d）对SSc-ILD（n=51）的疗效，结果显示18个月时，MMF+安慰剂组的FVC%改善为2.24±1.35，MMF+吡非尼酮组为2.09±1.28（P=0.93），达到FVC%改善≥3%的中位时间，MMF+吡非尼酮组（12.3个月）略快于MMF+安慰剂组（17.8个月），但组间差异无统计学意义（P=0.33）。这项研究因故提前终止而导致样本量不足（仅纳入51例，原计划150例），从而效力受限。 在一项Ⅲ期、双盲试验中，1 177例IPF随机分配至那米司特18 mg×2次/d、9 mg×2次/d或安慰剂治疗，其中77.7%入组时正在服用尼达尼布或吡非尼酮。那米司特18 mg组调整后的第52周FVC平均变化为-114.7 ml[95%CI（-141.8，-87.5）ml]，9 mg组为-138.6 ml[95%CI（-165.6，-111.6）ml]，安慰剂组为-183.5 ml[95%CI（-210.9，-156.1）ml]。那米司特18 mg组与安慰剂组之间的调整差异为68.8 ml（P<0.001），9 mg组与安慰剂组之间的调整差异为44.9 ml（P=0.02），提示在IPF患者中，那米司特可有效延缓肺功能恶化。那米司特组最常见的不良事件为腹泻，18 mg组报告率为41.3%，9 mg组为31.1%，而安慰剂组为16.0%。目前尚无那米司特治疗SSc-ILD的研究数据。 临床问题9：对于发展为PPF的SSc患者，免疫抑制药物如何选择？是否需要加用抗纤维化药物？ 推荐意见9.1：建议免疫抑制药物调整为MMF、CTX或利妥昔单抗（2C）。 推荐意见9.2：推荐抗纤维化药物联合免疫抑制药物共同治疗。抗纤维化药物首选尼达尼布（1B），亦可考虑那米司特或吡非尼酮（2C）。 推荐依据：目前针对SSc相关PPF进行的临床研究较少，多为抗纤维化治疗。既往RCT或观察性研究显示，CTX、MMF和RTX在改善SSc ILD患者肺功能方面有效。因此对于SSc相关PPF患者，免疫抑制剂应根据目前应用情况加用或调整为对ILD有效的药物。尼达尼布是全球首个获批治疗PPF的药物，研究显示其对PPF患者安全有效，不仅能减缓肺功能下降，还可通过综合标准延缓疾病进展，且疗效不受病因、影像学模式、肺功能基线及入组标准影响。大规模RCT研究证实那米司特对于PPF患者肺功能的保护作用，且具有较高的安全性和耐受性，亚组分析显示在SSc相关PPF患者中可延缓FVC的下降。针对吡非尼酮的研究数量相对较少，并且均为观察性研究，缺少大规模RCT研究的确证。 证据总结：尚无针对SSc相关PPF免疫抑制药物治疗的相关研究。2023年ACR制定的SARD ILD治疗指南中，提出针对SSc相关PPF的患者，添加或者转换为MMF、CTX或利妥昔单抗等治疗。INBUILD研究（随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，n=663）显示，在PPF人群中，尼达尼布组FVC年变化量为-80.8 ml，安慰剂组为-187.8 ml，组间差异为107.0 ml/年[95%CI（65.4，148.5）ml/年，P<0.001]，在UIP样纤维化类型的ILD患者中，尼达尼布组FVC年变化量为-82.9 ml，安慰剂组为-211.1 ml，组间差异有统计学意义[128.2 ml，95%CI（70.8，185.6）ml，P<0.001]。后续的亚组分析和随访研究显示，在日本人群中，尼达尼布可显著延缓PPF患者52周内的呼吸困难（4.3比7.8）、疲劳（0.7比4.0）及咳嗽（-1.8比+4.3）症状恶化，并减轻疾病整体影响（-0.2比+4.6），可降低反映疾病进展的重要临床结局发生的风险[ILD进展风险及死亡：HR（95%CI）=0.66（0.37，1.16）；ILD急性恶化及死亡：HR（95%CI）=0.28（0.09，0.83）；整体死亡：HR（95%CI）=0.41（0.11，1.51）]，未观察到新的安全性问题，且延长观察至96周安全性与52周相似。一项意大利多中心回顾性观察性研究（n=172）评估了尼达尼布治疗对PPF表型的逆转作用。结果显示经尼达尼布治疗1年后，64.4%患者不再符合INBUILD研究定义的疾病进展标准，79.3%不再符合2022 ATS/ERS/JRS/ALAT指南标准，治疗前12个月和治疗开始、治疗开始和治疗12个月后FVC分别为（2512.3±863.2）ml比（2313.6±821.9）ml（P<0.001）；（2313.6±821.9）ml比（2335.7±865.1）ml（P=0.82），无论影像学模式、病因分型、基线肺功能如何，治疗前1年FVC的下降速率显著高于治疗后1年。一项基于INBUILD试验数据的亚组分析探讨了基线BMI对PPF患者预后的影响，以及体质量变化与PPF结局的相关性。结果显示在662例患者中，基线BMI越低，52周FVC年下降幅度越显著（尼达尼布组ΔFVC/年：BMI<25 kg/m2组-123.4 ml，BMI 25~30 kg/m2组-83.3 ml，BMI>30 kg/m2组-46.9 ml；安慰剂组ΔFVC/年：BMI<25 kg/m2组-229.5 ml，BMI 25~30 kg/m2组-176.9 ml，BMI>30 kg/m2组-171.2 ml），提示可能需要采取干预措施来预防体质量减轻，但上述体质量因素不影响尼达尼布的治疗效果（交互作用P=0.83）。一项真实世界回顾性研究纳入20例FVC%在50%~80%的进展性SSc-ILD患者，分析联用尼达尼布和托珠单抗治疗后6个月和12个月的肺功能和影像学情况，结果显示基线FVC%（74%±12%）与DLCO%（45%±10%）在6个月（73.5%±13%、46%±11%）和12个月（73%±14%、45%±11%）保持稳定。12例可评估HRCT的患者中，12个月时网格样纤维化范围稳定，而磨玻璃影比例从29%±16%降至21%±14%（P=0.048），其中2例HRCT改善率达75%。一项日本的单中心回顾性研究共纳入26例CTD相关PF-ILD患者，其中11例为SSc，研究分为尼达尼布单药组和尼达尼布联合免疫抑制（IS）治疗组，联合应用的免疫抑制药物包括RTX（6例）、糖皮质激素（4例）及阿巴西普（1例）、CTX（1例）、MMF（1例），结果显示尼达尼布+IS组在FVC%变化及每月FVC改善率上均显著优于单药组（P<0.05），血清KL-6水平显著下降（P<0.001），不良事件发生率2组间差异无统计学意义。 一项3期随机双盲对照临床研究（FIBRONEER-ILD）中，1 176例PPF患者随机接受PDE4B靶向抑制剂那米司特18 mg×2次/d、9 mg×2次/d或安慰剂治疗，并根据背景治疗（尼达尼布比无）和HRCT纤维化类型[寻常型间质性肺炎（UIP）比其他类型]进行分层。结果显示在治疗52周后，校正后ΔFVC 18 mg组-98.6 ml比9 mg组-84.6 ml比安慰剂组-165.8 ml，校正后18 mg组相较安慰剂组差值为67.2 ml（P<0.001），9 mg组差值为81.1 ml（P<0.001），说明那米司特可有效延缓PPF患者肺功能的恶化。在CTD-PPF患者亚组中，那米司特延缓FVC下降的疗效与整体试验人群一致（校正后ΔFVC那米司特18 mg组-64.9 ml比9 mg组-61.2 ml比安慰剂组-107.1 ml，18 mg组较安慰剂组差值为42.4 ml，9 mg组较安慰剂组差值为45.9 ml），有效降低了包括死亡在内的临床相关结局风险（ILD急性加重并因呼吸原因住院或死亡：安慰剂组33.0%比那米司特9 mg组24.1%比那米司特18 mg组24.8%；ILD急性加重或死亡：安慰剂组23.0%比那米司特9 mg组12.5%比那米司特18 mg组11.5%；因呼吸原因住院或死亡：安慰剂组31.0%比那米司特9 mg组21.4%比那米司特18 mg组20.4%；死亡：安慰剂组16.0%比那米司特9 mg组7.1%比那米司特18 mg组6.2%）。FIBRONEER-ILD研究SSc-ILD亚组人群（n=75）分析显示，那米司特治疗52周，安慰剂组FVC下降116.1 ml，9 mg组下降49.1（-75.31，209.32）ml，18 mg组升高0.5（-23.58，256.93）ml。 一项针对未分类病因的PF-ILD的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验（n=253）显示，应用吡非尼酮治疗24周时，经家庭肺功能检测评估，吡非尼酮组的中位ΔFVC-87.7（-338.1，148.6）ml，低于安慰剂组的-157.1（-370.9，70.1）ml，经中心肺功能检测评估，吡非尼酮组的平均ΔFVC变化值低于安慰剂组[组间差异95.3 ml，95%CI（35.9，154.6）ml，P=0.002]。与安慰剂组相比，吡非尼酮组患者FVC下降超过5%[OR（95%CI）=0.42（0.25，0.69），P=0.001]或超过10%[OR（95%CI）=0.44（0.23，0.84），P=0.011]的风险显著降低。一项由西班牙开展的多中心纵向研究纳入NEREA登记库中符合PPF标准的自身免疫性ILD患者（n=150）进行随访研究，118例（78.7%）发生功能性呼吸损伤，使用抗纤维化治疗为保护因素[尼达尼布HR（95%CI） =0.58（0.39，0.85）；吡非尼酮HR（95%CI） =0.68（0.5，0.94）]。 临床问题10：对于合并PAH的SSc患者，如何应用靶向药物治疗PAH？免疫抑制药物治疗PAH是否有效？ 推荐意见10.1：建议SSc-PAH患者在诊断时（基线期）使用ESC/ERS三分层风险模型进行风险评估并指导初始治疗（2D）。 推荐意见10.2：推荐中、高风险患者起始联合靶向药物进行治疗（1B）。 推荐意见10.3：不建议将CCB作为SSc-PAH的常规治疗（2D）。 推荐意见10.4：免疫抑制治疗在SSc-PAH患者中的疗效尚不明确，建议根据患者免疫炎症情况决定是否应用免疫抑制药物（2D）。 推荐依据：SScPAH靶向药物主要针对肺动脉收缩和重构的4条途径：内皮素途径、一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（NO-sGC-cGMP）途径、前列环素途径和激活素信号传导途径。PAH靶向药物包括ERAs、PDE-5i、sGC激动剂、前列环素类似物或前列环素受体激动剂和激活素信号传导抑制剂。根据2022年ESC/ERS肺动脉高压诊疗指南，推荐在诊断基线期使用三分层风险模型进行PAH风险评估，并以此指导初始治疗：低危患者可考虑起始靶向药物治疗，中危患者推荐起始双药联合治疗，而高危患者建议起始包含胃肠外前列环素类似物的三联联合治疗。治疗后需在规律随访中使用简化的四分层风险模型进行动态再评估，治疗目标是使患者达到并维持低危状态；若风险等级未达标或出现进展，则应强化治疗方案。若病情持续进展，需尽早转诊至专科中心评估肺移植等高级治疗。CCBs类药物仅对急性血管扩张试验阳性的患者有效，而在SSc-PAH中阳性率极低，因此不推荐常规使用。免疫抑制治疗在SSc-PAH的作用尚不明确。虽然在部分CTD-PAH（如SLE-PAH）中免疫抑制治疗可能有效，但在SSc-PAH中多数研究显示传统免疫抑制剂（如CTX、MMF）未能显著改善血流动力学或生存率。少数研究提示羟氯喹（HCQ）或RTX可能带来一定获益，但研究证据有限。 证据总结：多项Ⅲ期临床试验证实，肺动脉高压靶向药物可显著改善SSc-PAH患者预后。BREATHE-1是一项随机双盲安慰剂对照试验（n=213），评估波生坦在PAH（特发或继发于CTD）患者中的疗效。结果显示波生坦62.5 mg每日2次口服，4周后加量为125 mg或250 mg每日2次，治疗16周后6MWD较基线增加36 m（P=0.000 2），安慰剂组和波生坦治疗组间均差44 m[95%CI（21，67）m，P<0.001]。SERAPHIN是一项随机双盲安慰剂对照研究（n=742），评估了马昔腾坦（3 mg每日1次，10 mg每日1次）对有症状PAH患者（其中30%为CTD-PAH）的疗效。结果显示安慰剂、马昔腾坦3 mg每日1次、马昔腾坦10 mg每日1次。3组主要终点事件（死亡或PAH恶化）的发生率分别为46.4%、38.0%和31.4%；相比安慰剂组，马昔腾坦3 mg每日1次组的[RR（97.5% CI）=0.70（0.52，0.96），P=0.01]，而马昔腾坦10 mg每日1次组的风险比为0.55[（97.5%CI）（0.39，0.76），P<0.001]。GRIPHON Ⅲ期临床试验纳入1 156例无背景治疗或接受ERA和/或PDE5i背景治疗的PAH患者（其中28.9%为CTD-PAH），结果显示与安慰剂相比，司来帕格治疗使PAH患者出现恶化/死亡事件的风险显著降低40%[HR（99%CI）=0.60（0.46，0.78），P<0.001]。针对GRIPHON研究中CTD-PAH患者（n=334，包含170例SSc-PAH）的事后分析显示，与安慰剂组相比，司来帕格组CTD-PAH患者的恶化/死亡风险降低41%[HR（95%CI）=0.59（0.41，0.85）]，其中SSc-PAH亚组患者的恶化/死亡风险降低44%[HR（95%CI）=0.56（0.34，0.91）]。PATENT研究显示利奥西呱治疗12周后6MWD增加30 m[95%CI（20，52）m，P<0.001]，97%的患者在治疗12周时世界卫生组织（WHO）心功能分级改善或稳定，针对CTD-PAH的亚组分析（n=111例，其中SSc-PAH 66例）显示利奥西呱在CTD-PAH中同样具有改善6MWD、WHO心功能分级、肺血管阻力（PVR）以及心指数（CI）的作用，且安全性较好。新型激活素信号传导抑制剂索特西普，通过重新平衡促增殖与抗增殖信号通路，在3项Ⅲ期研究（STELLAR、ZENITH、HYPERION）中显示可显著降低PAH患者（其中包括CTD-PAH）死亡或临床恶化风险，改善运动耐力及多项无创指标，常见不良反应包括鼻衄、牙龈出血、毛细血管扩张、血红蛋白升高等。基于其循证证据，第7届世界肺动脉高压大会（WSPH）临床治疗路径推荐索特西普作为中高危及高危PAH患者的升级治疗选择。 现有证据表明多药联合治疗在改善临床结局方面要显著优于单药治疗。AMBITION研究事后亚组分析显示，安立生坦与他达拉非起始联合治疗较两者任意一种单药治疗，可显著降低SSc-PAH临床失败（定义为首次出现的死亡、因PAH恶化住院、疾病进展或长期临床治疗响应不佳）风险达56%[HR（95%CI）=0.44（0.22，0.89）]。随后，针对AMBITION研究改良意向性治疗（mITT）人群的另一项事后分析则显示，安立生坦与他达拉非初始联合治疗较单药治疗，能显著降低CTD-PAH患者临床失败风险51.7%[HR（95%CI）=0.48（0.29，0.82）]，降低SSc-PAH患者临床失败风险53.7%[HR（95%CI）=0.46（0.24，0.90）]。 CTD-PAH患者从CCB治疗中的获益相对有限，一项针对多种病因非特发PAH的研究（含168例CTD-PAH）结果显示，CTD-PAH患者中急性血管扩张试验反应率仅10.1%，CCB的长期应答率（指3~4个月血流动力学明显改善，1年后达到WHO心功能分级Ⅰ级或Ⅱ级）极低（0.6%）。 免疫抑制治疗在SSc-PAH中的疗效存在异质性。一项回顾性研究纳入13例应用强化免疫治疗（糖皮质激素联合CTX）的CTD-PAH（n=13，SSc 1例），该研究中仅有的1例SSc-PAH患者治疗无效，与之前的研究相一致。一项单中心大型回顾性研究发现，607例SSc中77例诊断为PAH，早期免疫治疗[SSc起病5年内接受传统或生物改善病情抗风湿药（DMARDs）或泼尼松等效剂量≥10 mg/d]与发生PAH风险降低无关（OR=0.74，P=0.495），但早期使用MMF与SSc患者发生PAH风险降低相关（OR=0.12，P=0.048），HCQ治疗与SSc-PAH患者死亡率显著降低相关[HR（95%CI） =0.04（0.01，0.33），P=0.004]。一项多中心双盲RCT研究评估了RTX治疗SSc-PAH的有效性和安全性，共纳入57例稳定剂量标准治疗患者，随机接受1 000 mg RTX或安慰剂间隔2周输注2次，结果显示24周时RTX虽改善6MWD[（23.6±11.1）m比（0.5±9.7）m；P=0.12]和PVR[（39.0±28.9）dyn·s·cm-5比（7.2±48.5）dyn·s·cm-5，P=0.42]，但差异无统计学意义。RTX治疗后48周6MWD显著升高。1年和2年死亡率分别为14%[95%CI（5%，33%）]和28%[95%CI（15%，48%）]，相比安慰剂组分别为4% [95%CI（1%，23%）]和18%[95%CI（8%，39%]，整体耐受性及安全性较好，感染发生率为58.6%（对照组82.1%）。综合上述临床证据，2023年EULAR指南和2022年ESC/ERS指南均未推荐常规使用免疫抑制剂治疗SSc-PAH。 临床问题11：对于SSc合并PAH的患者，如何评估治疗是否达标？ 推荐意见11.1：建议使用基于WHO心功能分级、6MWD和血清BNP/NT-proBNP水平这3个核心指标的ESC/ERS简化四层风险分层工具，对SSc-PAH患者进行定期随访和达标评估。治疗的目标是达到并维持"低危"状态，同时达到"双达标"（2D）。 推荐意见11.2：当无创评估结果不一致、不确定或出现病情恶化、治疗反应不佳时，可考虑进行右心导管检查以精确指导治疗（2D）。 推荐意见11.3：建议每3~6个月进行随访评估，以指导治疗决策（2D）。 推荐依据：SSc-PAH是一种异质性强的疾病，单一指标无法全面反映病情与预后。综合风险评估策略基于多项研究证实了与长期生存显著相关的指标（如WHO心功能分级、6MWD、BNP/NT-proBNP、右心功能和血流动力学参数），旨在早期识别高危患者、优化治疗，并通过定期再评估确保患者持续处于低危状态，从而改善远期预后。PAH达标多采用2022年ESC/ERS肺动脉高压诊疗指南中的低风险标准。当无创评估结果不一致、不确定或出现病情恶化、治疗反应不佳时，常规的无创方法因缺乏血流动力学指标而难以准确判断病情，此时右心导管检查能够直接、精确地获取血流动力学参数，为治疗决策提供关键依据。SSc是一个多系统受累的疾病，因此SSc-PAH患者的治疗达标，除PAH达标外，也需要同时SSc病情稳定，实现"双达标"。 证据总结：PAH的治疗目标为达成"低危状态"，无创评估标准包括WHO心功能分级维持Ⅰ~Ⅱ级，6MWD超过440 m，以及BNP<50 ng/L或NT-proBNP<300 ng/L。右心导管测得的血流动力学数据是进行PAH风险分层更为准确的指标，2022年ESC/ERS指南中低危标准包括右房压（RAP）<8 mmHg、心脏指数（CI）≥2.5 L·min-1·m-2以及混合静脉血氧饱和度（SvO2）>65%。影像学评估中，超声心动图是关键的无创工具，达标参数包括右心室基底横径<40 mm、右心室内径<30 mm、无心包积液，特别是右心室-肺动脉耦合指标三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）/肺动脉收缩压（PASP）>0.194，被证明是强有力的预后预测因子（C指数=0.82）。心肺运动试验（CPET）评分介于1~1.49也提示患者处于低危状态。此外，推荐使用emPHasis-10等疾病专用量表进行生活质量评估，其评分与PAH风险分层具有显著相关性。一项专门在SSc-PAH人群中验证2015年ESC/ERS危险预测模型的研究证实，该模型能有效区分患者预后——基线时处于低、中、高危状态的患者，其1年无事件生存率存在显著差异（95.1%比92.1%比81%）。然而，该研究也揭示了一个重要现象：73%的SSc-PAH患者在确诊时被归类于"中危"及"高危"组，这表明该人群整体预后依然较差，且提示对于"中危"及"高危"SSc-PAH患者可能需要更积极的治疗策略以改善预后。 此外，一项回顾性研究纳入77例SSc-PAH患者，其中12例纽约心脏病协会心功能分级（NYHA FC）Ⅱ级患者，结果显示在平均44个月的随访后，只有4例患者仍然稳定，8例患者加重为FCⅢ或Ⅳ级，2例患者因PAH死亡。提示对于SSc-PAH，不能单独依赖主观症状分级，同时应重视BNP/NT-proBNP、心脏超声等客观指标的评估。此外，一项前瞻性研究纳入了SSc-PAH（n=55）和特发性肺动脉高压（IPAH）（n=43）患者，比较了2组患者NT-proBNP的特征。结果发现，SSc-PAH患者的平均肺动脉压力更低，NT-proBNP水平更高[（3 419±3 784）pg/ml比（1 393±1 633）pg/ml；P<0.01]，相比IPAH，NT-proBNP在SSc-PAH中与血流动力学的关系更紧密，可以更好的预测SSc-PAH患者死亡风险（HR=3.07，P<0.01）。 临床问题12：SSc患者发生了SRC，如何应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）类药物？如无法应用ACEi，如何选择治疗？ 推荐意见12.1：SRC一旦确诊，推荐尽快应用ACEi类药物，首选短效ACEi（如卡托普利）快速控制血压，同时避免低血压（1C）。 推荐意见12.2：如ACEi类药物存在禁忌或无法耐受时，可考虑应用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物替代或/和血浆置换（尤其在合并微血管病性溶血性贫血时）（2C）。 推荐依据：SRC是SSc患者危及生命的严重并发症，对暴露于中高剂量糖皮质激素等危险因素的患者，应密切监测血压，若出现血压骤升、肾功能恶化或头痛、视物模糊等相关症状，应尽快就诊明确诊断。肾脏穿刺有利于明确诊断并进行分型，但急性期需警惕出血等风险。一旦确诊SRC，应尽早启动治疗。ACEi类药物是SRC治疗的一线核心药物，回顾性研究支持对合并微血管病性溶血或对大剂量ACEi不耐受时联合应用血浆置换，但目前缺乏随机对照研究。短效卡托普利是研究中最常用的ACEi，也是部分专家及指南建议的首选药物，但目前没有证据支持卡托普利比其他ACEi更为有效。因卡托普利作用迅速且半衰期短、剂量调整灵活，因此有专家建议对血流动力学不稳定、需要快速精细调整剂量的患者首选该药物。卡托普利的起始剂量6.25~12.5 mg每4~8 h 1次，根据血压情况每4~8 h增加12.5~25.0 mg，直至达到目标血压（最大剂量300~450 mg/d）。血压达标后可考虑改为中长效ACEi（如依那普利或雷米普利），可以更易达到最大剂量，并避免卡托普利的不良反应（皮疹、细胞减少症和低血压风险）。 在患者不能耐受ACEi的情况下，ARB可作为SRC的替代治疗，尽管其在SRC中的疗效并不确切。早期有专家推荐在单独使用ACEi无法控制血压的情况下联合使用ARB，但有可能增加不良反应。 证据总结：一项纳入20项研究854例SRC患者的系统综述，发现在应用ACEi前，SRC患者总体死亡率高达83.3%~88%，一年死亡率达78%~100%；而ACEi应用后，SRC患者6个月死亡率降至20%左右（19.3%~20.9%），一年死亡率为30%~36%，三年死亡率为19.4%~40.7%，9.6年的死亡率为48%。此外，通过对日本全国住院数据库（2010年7月至2020年3月）中475例SRC患者的回顾性分析显示，住院后48 h内启动ACEi治疗的患者，其住院期间死亡或出院时依赖血液透析的复合结局发生率显著低于未早期使用ACEi的患者[40.1%比49.0%，RR（95%CI）=0.69（0.48，1.00），P=0.049]，提示SRC患者尽早使用ACEi类药物治疗有利于改善预后。此外，一项对1980—2005年病例进行的回顾性分析，20例SRC患者均接受ACEi治疗，其中10例因合并微血管病性溶血性贫血或对大剂量ACEi不耐受加用血浆置换，其一年终末期肾病（ESRD）发生率（20%）、一年生存率（90%）、五年生存率（70%）及SRC相关死亡率（10%）均显著优于所有20例患者的整体临床结局（一年ESRD发生率55%、一年生存率70%、五年生存率50%、SRC相关死亡率35%）。 迄今为止没有循证依据支持卡托普利优于其他ACEi类药物，其他降压药物在SRC中的疗效证据也均有限。ARB类药物对SRC的疗效仅见于病例报告，且与ACEi相比并不具有临床等效性。针对ACEi与ARB联用对SRC患者的临床效果尚缺乏直接研究，但一项纳入25 620例≥55岁、合并动脉粥样硬化性血管疾病或终末脏器损害的糖尿病患者的研究（2001—2007年）结果显示，ACEi与ARB联合使用会导致肾功能进一步丧失、高钾血症和症状性低血压。 临床问题13：对于SSc患者的心肌受累，是否需使用免疫抑制药物进行治疗？ 推荐意见13：建议对SSc可疑原发心肌受累患者，通过心脏超声、心肌酶、NT-proBNP/BNP和心脏MRI等评估心肌炎症和纤维化状态，决定免疫抑制药物的应用（2D）。 推荐依据：SSc原发心肌受累是归因于SSc病理机制（炎症、纤维化、血管病变）的心肌异常，需排除缺血性心脏病、高血压性心脏病、药物毒性等其他病因，其中部分患者可能并无呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥等症状，但存在实验室/影像学异常。部分专家意见及共识推荐对心肌受累患者使用免疫抑制药物治疗，包括糖皮质激素、MMF、AZA、CTX或利妥昔单抗。目前的观察性研究和病例报告对免疫抑制药物治疗心肌受累的疗效存在争议，部分研究提示免疫抑制可能减轻心肌炎症，但尚无高质量和大规模研究证实免疫抑制治疗能改善SSc心肌纤维化和心肌受累患者的最终临床结局。 虽然目前尚无直接证据表明任何影像学/实验室手段可用于预测免疫抑制治疗的疗效，但考虑到免疫抑制治疗的核心目标是抑制心肌炎症、延缓纤维化进展，心脏核磁共振成像（CMR）、心脏超声、心肌酶和NT-proBNP/BNP等影像学/实验室手段可通过评估心肌炎症与纤维化为SSc原发心肌受累早期诊断与免疫抑制治疗决策提供重要支持。世界硬皮病基金会/心力衰竭协会于2023年发布的专家共识建议对心脏受累的SSc患者进行包括心电图、标准经胸超声心动图，以及血清心脏生物标志物（如高敏肌钙蛋白、NT-proBNP或BNP）在内的核心评估，也可考虑进行CMR检查。CMR检查提示的延迟钆强化（LGE）是心肌纤维化的特异性标志，提示心肌不可逆损伤，对无心脏临床症状的SSc患者也可能检测到亚临床的心肌受累，而利用可特异性结合活化成纤维细胞的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）进行的PET显像有可能区分活动性炎症与陈旧性纤维化，将来有可能考虑用于提供治疗选择和评估治疗应答。 证据总结：目前尚无随机对照研究证实免疫抑制药物对SSc心肌受累患者的临床结局有明确影响，现有证据主要来自回顾性研究及病例报告，心肌病变的不同阶段（活动性炎症/纤维化）可能对免疫治疗产生不同的疗效。一项基于EULAR SSc试验注册数据库的病例对照研究（n=7 073）发现免疫抑制治疗不影响患者是否发生左室功能障碍（48.1%比42.6%，P=0.313）。另一项回顾性分析纳入了12例心内膜心肌活检证实的SSc心肌炎患者，免疫抑制治疗方案包括AZA、糖皮质激素联合CTX、激素联合AZA和MMF，其中有6例（50%）在随访期间（中位随访时间36个月）死亡。然而，一项纳入35例心肌受累SSc患者的回顾性研究提示包括MMF、AZA、RTX、TCZ、CTX联合激素和HCQ联合激素在内的免疫抑制治疗可以显著改善心脏核磁提示的活动性心肌炎症（P=0.003）和水肿（P=0.002）。一项较早的观察性研究纳入7例新发心脏临床症状的SSc心肌受累患者，病理均提示内皮黏附因子上调和活化T细胞浸润，6例有急性/活动性心肌炎，结果显示激素联合AZA、激素联合AZA及CTX可以改善SSc患者的症状，降低心肌酶。2例患者随访期间死亡。此外，一项纳入419例SSc患者的回顾性队列研究发现MMF是左室收缩功能异常（LVSD）无改善的保护因素（HR= 0.15），泼尼松治疗则是LVSD无改善的预测因素（每增加1 mg剂量，HR= 1.05）。两项小样本观察性研究提示泼尼松（20~30 mg/d）可以改善SSc患者的心肌炎症和LVEF（平均改善18%，P=0.000 1）。一项针对3例SSc心肌炎患者的回顾性分析发现尽管患者最初对激素治疗（40~100 mg/d）反应良好，后期仍有2例患者出现了严重的心脏传导阻滞。4项个案研究报道了应用高剂量激素（包括激素冲击治疗）治疗SSc心肌受累，其中2例治疗有效，另外2项个案研究中的共3例患者则均在半年内死亡。一项纳入9例SSc患者的开放标签非对照研究提示泼尼松（20 mg/d）联合AZA（100 mg/d）治疗对CMR提示的无症状心肌炎有改善作用，但更早的一项观察性研究（n=6）则显示泼尼松（60 mg/d）联合AZA对SSc患者的左心功能改善不佳。此外，有个案报道及小样本回顾性分析提示激素联合AZA、激素联合CTX、激素联合AZA及CTX、RTX联合MMF、TCZ联合MMF、单药TCZ可用于治疗SSc心肌受累。 临床问题14：SSc患者出现胃肠道受累时，是否需要应用免疫抑制药物治疗？ 推荐意见14：针对SSc相关的胃肠道受累，免疫抑制药物的疗效尚不明确，可考虑结合患者全身免疫炎症情况综合判断免疫抑制药物是否应用（2D）。 推荐依据：目前仍缺乏免疫抑制药物治疗SSc患者胃肠道受累的指南建议及高质量研究，现有的研究在免疫抑制治疗对SSc患者胃肠道受累的疗效方面结果并不一致。个案报道免疫抑制治疗（CTX、利妥普单抗）对胃窦血管扩张症（GAVE）可能存在治疗作用，但较大规模的回顾性研究未能证实CTX对GAVE有明确治疗获益。此外，个案报道和小规模观察性研究提示，静脉注射丙种球蛋白（IVIG）可能对部分类型的SSc胃肠道受累有一定的疗效，尤其是假性肠梗阻。 证据总结：通过对209例SSc患者的前瞻性队列数据进行事后分析，以胃肠道量表2.0版（GIT2.0）作为评估工具，利用多变量线性回归模型分析，结果显示在所有患者以及基线存在胃肠道症状的患者中，观察期内免疫抑制药物的使用与随访后GIT评分负相关[ES（95%CI）=-0.153（-0.298，-0.007），P=0.040]。但是一项纳入762例基线无严重胃肠道受累的早期SSc患者的前瞻性纵向队列研究则提示免疫抑制治疗与发生严重胃肠道疾病无关[加权RR（95%CI）=0.91（0.52，1.58）]。另一项前瞻性观察研究纳入了236例早期SSc患者和598例病程较长的SSc患者，同样未发现免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、MTX、AZA、羟氯喹、MMF及CTX）与胃肠道症状之间存在相关性。一项开放标签的小样本量（n=10）研究未显示环孢素对SSc胃肠道受累具有治疗作用。尽管有个案报道提示阿巴西普治疗SSc患者的慢性假性肠梗阻可能有效，但一项针对27例接受阿巴西普治疗的SSc患者的回顾性多中心观察研究未发现胃肠道受累情况发生变化。 有3项病例报告表明，静脉CTX可能对内镜治疗无效、输血依赖的严重GAVE患者有效。但一项纳入216例SSc相关GAVE患者的回顾性研究并未证实免疫抑制治疗（包括CTX）的明确益处。此外，有1例托珠单抗成功治疗GAVE的个案报道。一项纳入15例重叠多发性肌炎的SSc难治性患者的观察性研究提示，IVIG（每疗程总剂量2 g/kg）治疗后，患者的胃食管反流频率（3.19比1.88，P=0.006）和强度（3.03比1.86，P=0.013）平均得分较基线显著降低，GIT2.0评分从基线平均分1.07±0.67）显著改善到0.60±0.46）（P=0.002）。另有个案报道显示IVIG可改善SSc假性肠梗阻及咽喉和食管功能障碍。一项纳入46例SSc患者的小样本观察性研究提示，静脉注射IVIG（每疗程总剂量>1 g/kg）治疗的患者胃食管反流疾病（68%比53%，P=0.06）和肠道症状（42%比27%，P=0.06）有改善趋势。而较早的一项小样本回顾性分析则未发现IVIG对改良Medsger严重程度量表定义的胃肠道严重程度有统计学意义的改善的作用（P=0.182）。 参与共识制定和讨论的专家（按专家所在单位及姓氏的拼音首字母排序）：北京大学人民医院（黄晓军、王昱、闫晨华）；复旦大学附属华山医院福建医院、福建医科大学附属第一医院（杨婷）；福建医科大学附属第二医院（胡建达）；广州医科大学附属第一医院（卓超）； 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华风湿病学杂志 初审：沈锡宾 终审：干   岭

肺动脉高压靶向治疗三十年：从扩血管到逆转重构的系统性变革摘要 肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH），尤其是动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH），曾是一种预后极差的进展性疾病，确诊后中位生存期不足3年。过去三十年间，PAH治疗经历了从无药可用到靶向药物丰富、从单药治疗到早期起始联合、从改善临床症状到降低死亡风险、从单纯扩张血管到靶向逆转重构的深刻变革。2024年索特西普的上市标志着治疗范式正式从"扩张血管"跃迁至"逆转重构"。然而，PAH靶向药物在不同PH亚型中的疗效存在显著异质性——左心疾病相关PH的临床试验基本失败，慢性血栓栓塞性PH需要手术-介入-药物的多模态协同，低氧相关PH中吸入曲前列尼尔在间质性肺病中有效却在慢阻肺中失败。中国PAH诊疗体系在过去二十年经历了从无药可用到医保全覆盖的三阶段跨越，靶向药物使用率从20%提升至近80%，五年生存率从20.8%提升至70%以上。本文系统梳理PAH靶向治疗三十年的范式变迁、分子机制进展、临床亚型异质性及中国实践路径，为临床决策与学科发展提供参考。 关键词：肺动脉高压；靶向治疗；血管重构；精准医学；药物可及性一、引言 2024年3月，索特西普获美国FDA批准用于治疗动脉型肺动脉高压。这则消息在心血管领域引发的震动，不亚于1995年依前列醇的首次上市。两者之间相隔三十年，却代表了两种完全不同的治疗哲学——前者开启了"扩张血管"的时代，后者标志着"逆转重构"的开端。 这三十年间，PAH的预后发生了根本性转变。特发性PAH患者确诊后中位生存期从2.8年延长至超过10年，五年生存率从34%提升至70%以上。驱动这一变化的，不仅仅是新药数量的积累，更是治疗理念的不断跃迁——从"让血管松一松"到"不让血管壁长厚"，从"所有患者用同一类药"到"不同亚型用不同策略"，从"医学证据可行"到"医保覆盖可及"。 本文基于现有综述证据，系统梳理PAH靶向治疗三十年的核心进展与逻辑脉络，从宏观趋势、分子机制、临床证据、亚型异质性和中国实践五个维度，呈现这场治疗革命的完整图景。二、三十年的时间坐标：从"扩张血管"到"逆转重构"2.1 扩张血管时代（1995—2023） 1990年启动的依前列醇随机对照试验是PAH治疗史上的第一个里程碑。1995年FDA正式批准依前列醇上市，开启了靶向药物治疗时代。随后二十年间，针对PAH发病的三条关键通路——内皮素通路、一氧化氮通路和前列环素通路——的药物相继问世。2001年首个口服内皮素受体拮抗剂波生坦上市，2005年磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非获批PAH适应证，此后吸入伊洛前列素、静脉曲前列尼尔、安立生坦、马昔腾坦、他达拉非、利奥西呱、司来帕格等药物不断丰富。到2015年前后，三条通路均有多种药物可供选择，PAH从无药可治变为有药可用。 然而，这类药物的核心机制是调节血管张力——补充舒张因子或抑制收缩因子。它们能降低肺血管阻力，但这一作用主要针对血管平滑肌的功能性收缩，对血管壁本身的结构性增厚、硬化、管腔狭窄作用有限。这一局限性决定了"扩张血管"策略的效果存在天花板。2.2 逆转重构时代（2024年至今） 转化生长因子β超家族信号通路的失衡被证实是PAH发生发展的关键机制之一。激活素及其相关配体在肺血管重塑中起重要促进作用，而骨形态发生蛋白受体Ⅱ型介导的抗增殖信号则相对不足。这种促增殖与抗增殖信号的失衡，驱动了肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和血管壁的病理性重构。 索特西普是一种激活素受体ⅡA-Fc融合蛋白，以"配体陷阱"形式阻断激活素A及其他TGF-β超家族配体，恢复促增殖与抗增殖信号之间的平衡。它不是扩张血管，而是直接抑制平滑肌增殖——从字面意义上讲，它在"逆转重构"。 STELLAR研究显示，在标准背景治疗基础上加用索特西普24周，六分钟步行距离较安慰剂组多增加40.8米，临床恶化或死亡风险降低84%。ZENITH研究聚焦高危PAH患者，中期分析时全因死亡获益即达到统计学边界。基于这些数据，2024年索特西普获FDA批准，2026年1月获中国NMPA批准上市。 2024年第七届世界肺动脉高压大会提出，PAH的治疗目标应从"改善运动耐量"升级为"逆转肺血管和右心室重构"。这标志着整个领域的治疗哲学发生了根本性转变。三、机制的拆解：为何必须从扩血管走向抗重构3.1 经典通路的本质局限 肺血管阻力升高的驱动因素有两类：一是肺小动脉平滑肌的功能性收缩（可逆的），二是血管壁本身的结构性增厚（包括内皮细胞增殖、平滑肌细胞肥大与迁移、细胞外基质沉积等）。经典靶向药物主要作用于前者，对后者的逆转能力有限。这解释了为何即便接受充分的三联靶向治疗，仍有相当比例的患者在5至10年内出现疾病进展。3.2 抗重构的三条路径 当前"抑制重构"方向的探索可归纳为三个层面。 第一层：TGF-β/BMP信号轴调控。 索特西普是这一策略的代表。此外，Cibotercept因临床试验中多个剂量组出现心包积液而意外中止，引发了对这类药物心血管安全性的关注。对索特西普关键试验的数据分析显示，其心包积液发生率与安慰剂组无统计学差异，但仍需长期随访确认。LTP001通过抑制SMURF1来稳定BMP信号，PF-07868489则直接靶向配体BMP-9，两者均处于早期临床阶段。 第二层：上游激酶网络抑制。 Seralutinib是一种吸入式小分子酪氨酸激酶抑制剂，同时靶向PDGFRα/β、CSF1R和c-KIT三条驱动增殖的信号通路。TORREYⅡ期随机对照试验显示，在标准背景治疗基础上加用Seralutinib可显著降低肺血管阻力，六分钟步行距离持续改善，NT-proBNP水平下降。目前PROSERAⅢ期试验正在进行中。 第三层：代谢重编程干预。 肺动脉内皮细胞在病理状态下高度依赖谷氨酰胺代谢来支持异常增殖，谷氨酰胺酶抑制剂Telaglenastat的Ⅱ期临床试验已启动。恩格列净被发现在动物模型中可直接结合并抑制PDGFR，这一"老药新用"策略为干预重构提供了新的可能性。 Rodatristat Ethyl的失败案例值得深入反思。尽管临床前研究支持"抑制外周血清素合成可阻止血管重塑"的假说，但ELEVATE-2Ⅱb期试验结果显示，治疗组肺血管阻力较安慰剂组出现显著异常升高，研究被迫终止。这一案例深刻揭示了从机制假说到临床获益之间的转化鸿沟。3.3 经典通路药物的持续优化 在索特西普之外，三条经典通路的药物优化仍在继续。马昔腾坦75mg与10mg的剂量对比研究正在进行；马昔腾坦与他达拉非固定复方制剂2024年获FDA批准；吸入式sGC刺激剂的Ⅲ期试验已完成；新型口服前列环素受体激动剂在Ⅱ期试验中表现出良好的血流动力学和运动耐力改善效果。这说明经典通路的药物研发并未因索特西普的出现而终结。四、临床异质性：同一"重构"逻辑在不同亚型中的边界 PH分为五大类，每一类的病理生理背景存在本质差异，靶向药物的疗效和安全性在不同大类中表现截然不同。4.1 左心疾病相关PH：经典通路的系统性失败 左心疾病相关PH（第二大类）是临床最常见的PH类型。然而，迄今为止所有PAH靶向药物在该类患者中的临床试验均未取得阳性结果。 MELODY-1研究中，马昔腾坦因加重液体潴留和心功能恶化而失败。SilHF研究显示西地那非未能改善HFrEF合并PH患者的临床症状、运动能力或生活质量。在以IpcPH为主的HFpEF患者中，西地那非在血流动力学和临床指标方面均未见明显改善。LEPHT研究中利奥西呱未能降低平均肺动脉压这一主要终点。FIRST研究中依前列醇虽改善血流动力学，但六分钟步行距离呈缩短趋势，生存率有下降倾向，试验被提前终止。 基于以上证据，2022年ESC/ERS指南明确不推荐PAH靶向药物用于PH-LHD。失败的根本原因在于，PH-LHD的血流动力学本质是"后向性"——左心功能障碍导致左房压升高，被动传递至肺动脉。此时强行扩张肺小动脉，不仅解决不了上游问题，反而可能加重通气/血流比例失调或诱发肺水肿。 但新的希望正在浮现。索特西普正在射血分数保留心衰相关PH中进行Ⅱ期试验。长效松弛素类似物AZD3427因具有抗纤维化、抗炎和血管舒张的多重效应，理论上更贴合左心疾病的病理需求，其Ⅱb期研究正在进行。口服左西孟旦的Ⅲ期试验、β3-肾上腺素能受体激动剂的相关探索也在进行中。4.2 慢性血栓栓塞性PH：多模态协同的必要性 慢性血栓栓塞性PH（第四大类）的血管阻塞涉及两个层面——大肺动脉内的机化血栓（机械性梗阻）和未被血栓累及的小血管的类似PAH的血管重构（功能性病变）。因此，单一治疗手段无法覆盖全部病变，"手术—介入—药物"的多模态策略成为必然。 CHEST-1及CHEST-2研究确立了利奥西呱在不能手术或术后残余/复发患者中的一线地位，六分钟步行距离较安慰剂增加46米，肺血管阻力下降29%。CTREPH研究证实皮下曲前列尼尔可改善重症患者的运动能力和血流动力学。MERIT-1研究显示马昔腾坦可降低肺血管阻力，但目前尚未获批CTEPH适应证。 多模态治疗的核心问题是各手段的协同顺序。与单用利奥西呱相比，球囊成形术对平均肺动脉压和肺血管阻力的改善更为明显。后续分析发现，先接受利奥西呱再加用球囊成形术的患者，介入相关不良事件发生率显著低于先接受球囊成形术的患者。术后能否停用靶向药？即使球囊成形术后血流动力学恢复正常，停用利奥西呱仍可能导致运动时心指数显著下降，停药需谨慎。PEA术后残余/复发PH的发生率为11%~35%，利奥西呱联合或不联合球囊成形术已成为常规选择，但启动治疗的肺血流动力学阈值仍缺乏高质量证据支持。4.3 低氧/肺部疾病相关PH：V/Q匹配的致命约束 低氧/肺部疾病相关PH（第三大类）的治疗受到通气/血流比例匹配问题的严格约束。 2021年发表的INCREASE研究是里程碑式的突破。ILD-PH患者经超声雾化吸入曲前列尼尔16周后，六分钟步行距离较安慰剂增加31.12米，NT-proBNP下降15%，临床恶化风险降低39%。基于此，FDA批准吸入曲前列尼尔用于ILD-PH。后续研究进一步证实，吸入曲前列尼尔还可改善IPF患者的肺功能并减少临床恶化事件。 然而，同一种药物在COPD-PH中却得到截然相反的结果。PERFECT试验因吸入曲前列尼尔导致六分钟步行距离显著下降和严重不良事件增加而被提前终止。COPD患者通气不均质性更明显，药物更多进入通气良好的区域，导致局部血流过度增加，反而加重了原有的V/Q比例失调。这一差异深刻提示：同样是低氧相关PH，不同肺疾病背景下靶向药物的反应可能完全相反。 关于其他通路，PDE5抑制剂在COPD和ILD合并重度PH（PVR>5WU）患者中可能改善生存，但对轻中度PH无效。利奥西呱在特发性间质性肺炎相关PH的试验因死亡和严重不良事件较高而被提前终止。内皮素受体拮抗剂在ILD-PH中的多项试验均未显示获益，安立生坦的试验甚至因疾病进展风险增加而提前终止。COPD合并重度PH患者使用波生坦的观察性研究显示血流动力学和六分钟步行距离改善，但样本量小、证据等级有限。 当前推荐意见：吸入曲前列尼尔可用于ILD-PH患者（即使PH程度较轻）；重度COPD/ILD-PH（PVR>5WU）可能从PDE5i中获益；其他经典通路靶向药不推荐用于低氧相关性PH。五、中国实践：从"无药可用"到"普惠可及" 中国的PAH诊疗在过去二十年经历了三个阶段的跨越。 第一阶段（2006年前）：无靶向药的"黑暗时代"。 右心导管检查仅少数三甲医院能开展，从症状出现到确诊中位时间长达2至3年。注册数据显示，中国PAH患者一年生存率仅68%，五年生存率20.8%，远低于同期法国的88.4%。根本原因不是诊疗水平，而是无药可用。 第二阶段（2006—2020年）：靶向药引进但可及性差的"破冰时代"。 2006年吸入伊洛前列素和波生坦相继进入中国，随后更多靶向药陆续获批。但进口原研药价格高昂——波生坦入华时每月费用约2.7万元，年均超30万元——且未纳入医保。全国仅约20%的患者能用上靶向药，联合治疗比例仅6.7%，远低于国际指南推荐的起始联合策略。一年死亡率维持在15%~20%，高于欧美国家。 第三阶段（2020年至今）：医保覆盖与国产仿制药崛起的"普惠时代"。 2020年波生坦、马昔腾坦、司来帕格、利奥西呱纳入国家医保，价格平均降幅超50%。2022年更多靶向药纳入医保，目前国内获批的PAH靶向药已全部实现医保覆盖。与此同时，安立生坦、西地那非、他达拉非等国产仿制药相继上市，形成"原研+仿制"的多元供给格局。靶向药使用率跃升至近80%，联合治疗比例达35.5%。五年生存率提升至70%以上，一年死亡率降至10%以下。 2022年国家心血管病中心成立肺动脉高压专科联盟，截至2025年已纳入411家成员单位、11个省级联盟，形成覆盖全国的诊疗网络。联盟推动分级诊疗、规范化培训、医疗质量控制和多中心临床研究。中国学者在国际舞台上的声音也逐渐增强——肺动脉去神经术的多中心随机对照研究发表于国际权威期刊，结缔组织病相关PAH十年生存数据、多模态AI筛查模型等研究成果相继发表。 未来挑战依然存在：新型靶向药物（如索特西普）刚在国内获批，如何从"能用"走向"普惠"仍需持续努力；精准医疗体系尚未完善，基因检测和多组学分型尚未常规应用；基层诊疗能力仍有较大提升空间。六、总结与展望 回顾PAH治疗三十年的变革，以下逻辑脉络清晰可见。 在时间维度上，PAH治疗经历了从扩张血管到逆转重构的范式跃迁。索特西普的上市标志着治疗目标从"管理症状"转向"干预病根"，从降低肺血管阻力走向逆转肺血管和右心室重构。 在机制维度上，三条经典通路药物针对的是功能性血管收缩，难以逆转结构性病变。TGF-β/BMP信号失衡、酪氨酸激酶异常活化、代谢重编程等新靶点的药物研发正在突破传统瓶颈，但Rodatristat Ethyl的失败案例提醒我们，从机制假说到临床获益之间存在不可忽视的转化鸿沟。 在亚型维度上，PAH靶向药物在左心疾病相关PH中基本无效，在CTEPH中需要与手术、介入形成多模态协同，在低氧相关PH中必须严格考虑通气/血流匹配问题。精准表型分层已成为制定治疗策略的前提条件。 在可及性维度上，中国从"无药可用"到"医保全覆盖"的二十年跨越，证明了药物可及性是疗效落地的必要条件。医保政策将用药率从20%推升至近80%，五年生存率翻了三倍有余。 展望未来十年，以下方向值得重点关注：索特西普为代表的新型药物能否真正实现"逆转重构"的远期目标，需要更长时间的随访数据；TGF-β/BMP通路调控的潜在安全风险需在更大样本中评估；精准医疗从"基于疾病大类"向"基于主导病理生物学特征"的转变可能打破传统分类的局限；代谢重编程、细胞疗法、肠道菌群移植等系统性干预策略的疗效和安全性需要严格的临床试验验证；肺动脉高压专科联盟的分级诊疗体系能否持续推动基层能力提升，是决定"普惠时代"成果能否巩固的关键。 三十年前PAH被称为心血管领域的"癌症"，今天它正在变成一种可管理、可逆转的慢性疾病。这场变革远未结束，但方向已经清晰——从扩张血管到逆转重构，从单一靶点到系统整合，从证据可行到社会普惠——每一层跃迁，都是对"治愈"这一终极目标的靠近。参考文献 [1] 熊长明，翟振国，柳志红. 肺动脉高压靶向药物治疗三十年：从"扩张血管"到"逆转重构"的治疗范式跃迁[J]. 中华医学杂志，2026，106(18)：1677-1681. [2] 崔旭东，陈纪元，王健. 肺动脉高压靶向药物的革新：从舒张血管迈向抑制血管重构[J]. 中华医学杂志，2026，106(18)：1701-1706. [3] 罗柯君，王岚. 动脉型肺动脉高压的靶向药物治疗进展[J]. 中华医学杂志，2026，106(18)：1735-1740. [4] 姚桦，张莹. 左心疾病相关性肺动脉高压：靶向药物应用进展[J]. 中华医学杂志，2026，106(18)：1761-1765. [5] 张萌，胡晓慧，万钧. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压靶向药物治疗进展[J]. 中华医学杂志，2026，106(18)：1789-1794. [6] 刘琳，杨媛华. 低氧相关性肺动脉高压靶向药物治疗进展[J]. 中华医学杂志，2026，106(18)：1811-1818. [7] 罗勤，柳志红. 中国肺动脉高压靶向药物治疗现状与进展[J]. 中华医学杂志，2026，106(18)：1835-1840.