Elranatamab

Bispecific antibodies for cancer therapy: evolution of structural formats and co-targeting strategies from wet-lab to AI-driven in silico modeling (Cancer Lett.-2026) 双特异性抗体是一类能够识别两个不同抗原，或者识别同一个抗原上两个不同表位的抗体。它们可以通过多种实验室技术生成，包括 1960 年代引入的化学偶联、1980 年代引入的细胞融合，以及大约从 1990 年代开始发展的蛋白工程。 双特异性抗体的活性很大程度上取决于两个共同靶点如何被策略性地选择。它们可以被设计成重新引导免疫细胞，也可以阻断信号通路，还可以在需要的位置和时间把治疗活性递送到目标区域。双特异性抗体正在改变癌症和其他疾病的治疗方式。 截至本文写作时，也就是 2026 年初，美国和/或中国已经批准 16 个双特异性抗体和 1 个双特异性抗体样融合蛋白。其中 15 个用于癌症治疗，2 个用于非癌症适应证，还有更多双特异性抗体正在临床试验中。 下一代双特异性抗体开发正在从传统湿实验方法转向人工智能驱动的平台。人工智能辅助工具有望促进新靶点识别、蛋白结构预测，并指导开发更有前景的新型双特异性抗体格式，用于治疗癌症和其他疾病。创新点 文章用两个坐标系整理双抗领域：一个是“结构格式”，一个是“共同靶点策略”。前者回答这个药物长什么样、怎么稳定生产、半衰期如何；后者回答它为什么能杀伤肿瘤、阻断通路或调节免疫。 文章不是只讲概念，而是从截至 2026 年初已经获批的 17 个分子反推设计规律。这样读者能看到哪些结构已经被临床和监管接受，哪些格式还停留在探索阶段。 文章把结构和临床后果连起来讲：价数、间距、方向、linker、Fc 区、CD3 亲和力和分子大小都会影响疗效、毒性、药代动力学和生产收率。 文章把 AI 放在双抗开发流程里，而不是泛泛说“AI 会改变药物研发”。它具体讨论了结构预测、从头设计、序列优化、可开发性预测和冷冻电镜数据解释等环节。 文章也比较克制地指出 AI 的边界：高质量抗体-抗原结构数据少，失败样本少，抗体柔性和结合动力学难建模，所以 AI 现在更像加速器和预筛器，还不能替代实验与临床验证。一句话总结 这篇综述的核心意思是：双特异性抗体的价值不只是“一个药打两个靶点”，而是用一个精心设计的分子把两个靶点、空间位置、免疫激活强度和临床安全窗口组织到一起；AI 可能会加速这个设计过程，但目前仍需要湿实验和临床证据兜底。研究问题这篇综述到底想回答什么 双特异性抗体，简称双抗，可以理解为一个抗体分子有两只“手”。这两只手可以抓住两个不同靶点，也可以抓住同一靶点上的两个不同位置。和普通单抗相比，双抗的特别之处不是多抓了一个靶点这么简单，而是两个结合事件被固定在同一个分子里。 这会带来几个普通单抗很难完成的事情：把 T 细胞拉到肿瘤细胞旁边；同时堵住两条促癌通路；让受体发生聚集、内化和降解；同时松开两个免疫刹车；或者把肿瘤微环境中的可溶性因子锚定到肿瘤细胞旁边再被吞噬清除。 所以，本文真正想整理的问题是：双抗已经发展出哪些主要结构格式？这些结构格式对应哪些临床获批药物？共同靶点应该怎样选？结构格式如何影响疗效、毒性、药代和生产？下一代 AI 工具能在哪些环节帮忙？为什么双抗不是两个单抗简单相加 如果把两个单抗分开给药，它们通常各自扩散、各自结合、各自发挥作用。双抗则把两个结合事件绑在同一个分子上，因此能产生空间上的“强制组织”。 最典型的例子是 T 细胞接合器。它一端抓住肿瘤细胞抗原，另一端抓住 T 细胞上的 CD3，把 T 细胞直接带到肿瘤旁边，形成免疫突触并触发杀伤。这里的治疗作用来自“拉近距离”本身，而不是简单地同时给两个抗体。 另一个例子是 zanidatamab。它同时结合 HER2 胞外结构域的两个不同表位，可以促进 HER2 聚集、内化和降解。这种受体聚集效应未必能通过一个普通抗 HER2 单抗复制。为什么结构格式会影响临床结果 双抗的结构不是包装外壳，而是药物作用机制的一部分。一个双抗有没有 Fc 区，会影响半衰期、Fc 受体相关效应功能和免疫细胞招募；两个结合臂之间距离是否合适，会影响 T 细胞和肿瘤细胞能不能形成有效免疫突触；CD3 臂亲和力太高，可能带来过强 T 细胞激活和细胞因子释放综合征。 因此，双抗设计不是“选两个靶点加起来”这么线性。真正的设计问题是：两个靶点、两个结合臂的空间位置、分子大小、价数、Fc 功能、linker 稳定性、给药方式、适应证和安全风险能否同时匹配。数据与任务定义综述范围 这篇文章不是做新的临床试验，也不是提出新的 AI 模型。它的整理对象主要包括三类内容： * 双抗技术发展史：从 1960 年代的化学偶联，到 1980 年代的 quadroma，再到 1990 年代以来的 scFv、CrossMab、KIH、DuoBody、SEEDbody 等蛋白工程平台。 * 截至 2026 年初获批的双抗或双抗样融合蛋白：共 17 个，其中 15 个用于肿瘤治疗，2 个用于非肿瘤适应证。 * 下一代开发趋势：尤其是 AI 辅助靶点识别、结构预测、从头设计、pairing 优化、可开发性评估和实验数据解释。需要注意，本文没有报告系统综述式检索流程，也没有给出纳入排除标准，所以它更适合当作领域知识地图，而不是当作严格的循证医学证据等级评价。核心概念先说清楚 概念 通俗解释 为什么重要 双特异性抗体 一个抗体分子能识别两个靶点，或同一靶点的两个表位 可以把两个生物事件放在一个分子里协调发生 IgG-like 双抗 保留或类似天然 IgG 的 Fc 区 半衰期更长，稳定性和生产经验更好 片段型双抗 主要由抗原结合片段构成，不含完整 Fc 分子更小，组织穿透可能更好，但半衰期通常更短 对称格式 两半结构相同 二价结合更自然，但非天然结构可能带来位阻和免疫原性 非对称格式 两半结构不同 更容易实现不同靶点组合，但要解决链错配 价数 一个分子能提供多少个结合位点，例如 1 + 1、2 + 1、2 + 2 价数越高，整体结合强度可能越高，但毒性也可能增加 TCE 把 T 细胞拉到肿瘤旁边的双抗 当前肿瘤双抗中最成熟、也最需要管控毒性的路线 CRS 细胞因子释放综合征 T 细胞被过度激活时可能出现的全身炎症反应 ICANS 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 T 细胞接合器和相关免疫疗法需要关注的严重不良反应 TME 肿瘤微环境 实体瘤疗效和安全窗口往往取决于微环境条件已获批药物格局 截至 2026 年初，作者整理了 16 个双抗和 1 个双抗样融合蛋白。下面这张表是原文表 1，按首次获批年份和适应证整理。 表 1。原文汇总的已获批双抗或双抗样融合蛋白，重点显示药名、公司、首次获批年份和适应证。 把表 1 翻成中文索引，可以这样记： 药物 首次获批 主要适应证 简要定位 blinatumomab 2014 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 CD19 x CD3，经典 BiTE amivantamab 2021 非小细胞肺癌 EGFR x c-MET，双受体阻断 cadonilimab 2022 宫颈癌、胃癌 PD-1 x CTLA-4，双检查点阻断 mosunetuzumab 2022 复发/难治滤泡性淋巴瘤 CD20 x CD3，TCE tebentafusp 2022 转移性葡萄膜黑色素瘤 gp100 x CD3，双抗样融合蛋白 teclistamab 2022 复发/难治多发性骨髓瘤 BCMA x CD3，TCE elranatamab 2023 复发/难治多发性骨髓瘤 BCMA x CD3，TCE epcoritamab 2023 复发/难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤 CD20 x CD3，TCE glofitamab 2023 复发/难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤 CD20 x CD3，2 + 1 格式 TCE talquetamab 2023 复发/难治多发性骨髓瘤 GPRC5D x CD3，TCE ivonescimab 2024 非小细胞肺癌 PD-1 x VEGFA，免疫检查点加血管因子 tarlatamab 2024 小细胞肺癌 DLL3 x CD3，TCE zanidatamab 2024 胆道癌 HER2 x HER2，双表位 HER2 zenocutuzumab 2024 NRG1 融合阳性实体瘤 HER2/HER3，停靠并阻断 linvoseltamab 2025 复发/难治多发性骨髓瘤 BCMA/CD3，T 细胞接合器 emicizumab 2017 甲型血友病 FIXa/FX，模拟凝血八因子功能 faricimab 2022 新生血管性年龄相关黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿 Ang-2 x VEGFA，双可溶因子靶向 从这张表可以看出一个很重要的趋势：双抗已经不是概念验证，而是已经有多种获批药物。但获批适应证并不平均，肿瘤治疗占主体，血液肿瘤相关 TCE 尤其成熟。机制分类表 原文表 2 按作用机制重新整理了这些获批分子。 机制类别 代表药物 靶点组合 适应证 接合器 teclistamab BCMA/CD3 复发/难治多发性骨髓瘤 接合器 elranatamab BCMA/CD3 复发/难治多发性骨髓瘤 接合器 linvoseltamab BCMA/CD3 复发/难治多发性骨髓瘤 接合器 blinatumomab CD19/CD3 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 接合器 mosunetuzumab CD20/CD3 复发/难治滤泡性淋巴瘤 接合器 epcoritamab CD20/CD3 复发/难治大 B 细胞淋巴瘤 接合器 glofitamab CD20/CD3 复发/难治大 B 细胞淋巴瘤 接合器 tarlatamab DLL3/CD3 小细胞肺癌 接合器 tebentafusp gp100/CD3 转移性葡萄膜黑色素瘤 接合器 talquetamab GPRC5D/CD3 复发/难治多发性骨髓瘤 癌细胞双受体靶向 amivantamab EGFR/c-MET 非小细胞肺癌 癌细胞双表位靶向 zanidatamab HER2/HER2 胆道癌 癌细胞双受体靶向 zenocutuzumab HER2/HER3 NRG1 融合阳性实体瘤 双免疫检查点阻断 cadonilimab PD-1/CTLA-4 宫颈癌、胃癌 检查点加微环境因子 ivonescimab PD-1/VEGFA 非小细胞肺癌 双可溶因子耦合 emicizumab FIXa/FX 甲型血友病 双可溶因子靶向 faricimab Ang-2/VEGFA 眼底血管相关疾病方法主线机制流程 输入双抗研发问题；提取两个靶点、一个分子结构和临床安全窗口这三类约束；输出本文的综述主轴。 输入技术历史和获批药物；拼接化学偶联、细胞融合和蛋白工程三个阶段；输出双抗从概念到临床现实的时间线。 输入 17 个获批或类获批分子的结构信息；提取 Fc、对称性、价数和结合模块位置；输出 IgG-like、片段型、非对称、对称等结构分类。 输入共同靶点组合和适应证；对齐桥接、阻断、聚集、检查点调节和可溶因子耦合等机制；输出结构格式如何影响疗效、毒性、药代、生产和 AI 设计切入点。技术历史：从想法到临床现实 作者把双抗技术发展分成三个大阶段。 第一阶段是 1960 年代的概念提出。研究者通过化学方式把两个不同抗体片段偶联起来，形成具有双重特异性的分子。这个阶段更像“证明这件事能想象”，还不是成熟药物平台。 第二阶段是 1980 年代的细胞融合。hybrid-hybridoma，也就是 quadroma 技术，利用来自不同物种的轻链更倾向于和本物种重链配对这一点，试图减少错误配对。首个临床上市双抗 catumaxomab 就来自这一技术路线，但后来撤出，作者认为可能与其非人源化有关。 第三阶段是 1990 年代之后的蛋白工程时代。scFv 等可变片段技术让两个结合模块可以被更可靠地连接起来。 随后，CrossMab、KIH、DuoBody、SEEDbody、bYlok 等平台进一步解决了几个核心工程问题：重链如何正确异源二聚化，轻链和重链如何正确配对，结构如何保持稳定，产品纯度如何满足临床和商业化生产要求。结构格式谱系 原文图 1 把截至 2026 年初获批的 17 个分子按结构格式放在一张图里。读这张图时不要急着背药名，先看横轴和纵轴：横向是 IgG-like 与片段型，纵向是非对称与对称，中间再区分 smaller、full size、larger 和不同价数。 图 1。原文按双抗结构格式整理 17 个获批或类获批分子，显示 IgG-like、片段型、对称、非对称、1 + 1、2 + 1、2 + 2 等设计差异。 按这张结构图，可以把双抗理解成三组取舍。 第一组取舍是 IgG-like 对比片段型。IgG-like 双抗保留或模拟天然 IgG，因此通常更稳定、半衰期更长、生产经验更成熟。片段型双抗只保留抗原结合模块，分子更小，理论上组织穿透更好，但因为没有 Fc 区，常被肾脏快速清除，半衰期短。 第二组取舍是非对称对比对称。非对称双抗更接近“一个臂识别第一个靶点、另一个臂识别第二个靶点”，目前获批分子中占绝大多数。 它的难点是轻链/重链可能错配，所以需要 KIH、CrossMab、DuoBody 等工程技术。对称双抗两半一样，更容易保持二价结合，但加入 scFv 或 linker 后可能出现非天然结构、位阻、聚集或免疫原性问题。 第三组取舍是价数。1 + 1 表示每个靶点一个结合位点，2 + 1 表示一个靶点两个结合位点、另一个靶点一个结合位点，2 + 2 表示两个靶点各两个结合位点。价数越高，整体结合强度通常越高，但强结合不一定总是好事，因为它也可能扩大免疫激活和毒性风险。共同靶点策略 作者把共同靶点策略分成几类。它们的共同点是：两个靶点不是随便配对，而是为了实现一个明确的生物学动作。 策略 药物想做什么 代表例子 关键风险 桥接免疫细胞与癌细胞 把杀伤细胞带到肿瘤旁边 CD3 接合器 过度免疫激活、细胞因子释放、神经毒性 双受体/双通路阻断 同时堵住两条促癌信号 amivantamab 是否真正优于单抗或联合用药 双表位靶向 抓住同一受体的两个不同位置，诱导聚集或降解 zanidatamab 位阻和结合几何是否合适 双检查点阻断 同时松开两个免疫刹车 cadonilimab 免疫相关不良反应 检查点加可溶因子 免疫激活与微环境/血管因子一起调控 ivonescimab 机制复杂，适应证选择关键 双可溶因子耦合 同时中和或桥接两个可溶因子 faricimab、emicizumab 非肿瘤领域更成熟 肿瘤微环境靶向 利用基质、巨噬细胞或可溶因子实现局部作用 FAP、CEA、IL-6/IL-8、VEGFA 相关策略 实体瘤微环境异质性强 这里有一个关键概念：obligate mechanism 和 combinatorial mechanism。前者可以理解为“必须被同一个分子连起来才有的作用”，比如 TCE 桥接 T 细胞和癌细胞。后者更像“两个作用组合在一起”，不一定要求两个靶点发生物理连接，例如同时阻断两条相关通路。结构如何改变生物学结果 这部分是本文最有干货的地方。作者反复强调，结构变量会直接改写药效和毒性。 第一是距离。TCE 要形成有效免疫突触，T 细胞和肿瘤细胞之间通常需要约 15-20 nm 的间隙，约 15 nm 被视为形成有效突触的最低距离。双抗两个结合臂之间的几何关系如果不合适，就算靶点选对，也可能无法把细胞拉到正确位置。 第二是方向。抗原结合模块的朝向要让两个结合位点都能接触到各自靶点。如果一个结合臂结合后挡住另一个结合臂，就会出现位阻，导致双抗不能真正双靶向。原文提到 anti-EGFR x CD3 的 Ex3 构型就曾显示结构排列会影响第二个抗原结合。 第三是 linker。VH 和 VL 之间常用约 15-20 个氨基酸的柔性 linker，例如 Gly4Ser 或类似序列。linker 太短可能限制正确折叠和结合，太长又可能影响稳定性，还可能成为蛋白酶切割热点。 第四是价数。增加肿瘤抗原结合位点可提高 avidity，让药物更愿意停留在肿瘤细胞上。glofitamab 的 2 + 1 格式就是一个代表。但价数提高也可能让活性过强，因此需要与 CD3 亲和力、给药剂量和适应证一起设计。 第五是 Fc 区。Fc 区可以通过 FcRn 回收延长半衰期，也可以招募免疫细胞和补体参与抗体依赖性杀伤、吞噬和补体反应。 但在 T 细胞接合器中，Fc 往往需要沉默，以免非特异性激活免疫系统或误伤效应细胞。AI 如何进入双抗开发 本文的 AI 部分可以理解为：未来双抗开发不再完全靠大量湿实验盲筛，而是先用计算模型缩小候选空间，再把更有希望的分子送去实验验证。 AI 环节 代表工具或思路 在双抗里可能解决什么 复合物结构预测 AlphaFold2-Multimer、AlphaFold3 等 预测两个抗原结合模块、靶点和 Fc 区之间的空间关系 从头设计和骨架生成 RoseTTAFold、RFdiffusion 生成新的蛋白骨架或结合模块，探索更紧凑的新格式 序列设计 ProteinMPNN 根据目标结构生成可能稳定折叠的蛋白序列 pairing 和可开发性优化 结构模拟、界面优化、溶解度/聚集风险预测 减少链错配、聚集、不稳定和交叉反应风险 target-to-lead 加速 计算生成候选序列后再实验筛选 缩短从靶点发现到先导分子的时间 冷冻电镜数据解释 AI 辅助原子模型构建 帮助解释抗体-靶点复合物结构，优化表位和亲和力 但作者也提醒，AI 的难点很实在。抗体-抗原共晶或高质量复合物结构数据远少于可能的抗体序列空间；数据库里往往记录成功结合的例子，却很少记录“失败、不结合、聚集、表达差”的负样本；抗体 CDRH3 环高度柔性，结合动力学和翻译后修饰也很难靠静态结构预测完全解决。关键结果获批格局：双抗已经进入临床现实 截至 2026 年初，17 个获批/类获批分子中有 15 个用于肿瘤治疗，说明双抗已经成为肿瘤治疗的重要药物形态。更细看会发现几个明显趋势： 维度 原文整理结果 可以怎么理解 总数 16 个双抗加 1 个双抗样融合蛋白 已经不是概念阶段 肿瘤适应证 15 个 癌症是双抗最活跃的临床场景 非肿瘤适应证 2 个 emicizumab 和 faricimab 说明双抗也可服务其他疾病 IgG-like 15 个 临床更偏好接近天然抗体、半衰期长、可生产性强的格式 片段型 2 个 分子小但半衰期短，商业化和给药便利性有挑战 非对称格式 15 个 “一臂一个功能”的工程路线目前更主流 对称格式 2 个 代表为 cadonilimab 和 ivonescimab 这类 scFv-IgG CD3 TCE 10 个 T 细胞重定向是目前最成熟的肿瘤双抗机制 这组数字说明一件事：双抗虽然格式超过 100 种，但真正走到获批的仍集中在少数更可生产、更可控、更接近天然抗体的设计上。代表性机制方向 第一类是 T 细胞接合器。这是目前最成熟的肿瘤双抗路线，尤其在血液肿瘤中表现突出。它的逻辑很直接：一端抓肿瘤细胞，另一端抓 T 细胞 CD3，让 T 细胞绕过传统抗原呈递限制，直接靠近并杀伤肿瘤细胞。 第二类是双受体或双通路靶向。amivantamab 同时靶向 EGFR 和 c-MET，用于非小细胞肺癌，核心思路是同时压住两条可能驱动肿瘤生长和耐药的通路。 第三类是双表位或受体聚集。zanidatamab 同时结合 HER2 的 ECD2 和 ECD4，促进 HER2 聚集、内化和降解。这个例子很好地说明，双抗不是简单“多一个靶点”，也可以在同一个靶点上制造新的空间效应。 第四类是免疫检查点组合。cadonilimab 同时阻断 PD-1 和 CTLA-4，可以理解为同时松开两个免疫刹车；ivonescimab 同时靶向 PD-1 和 VEGFA，把免疫调节和血管/微环境调节放在一个分子中。 第五类是可溶因子耦合或共同靶向。emicizumab 桥接 FIXa 和 FX，模拟凝血八因子的功能。 faricimab 同时靶向 Ang-2 和 VEGFA，用于眼底血管相关疾病。这说明双抗的逻辑并不限于肿瘤，也可以用于重建或抑制可溶因子网络。结构变量和临床后果 结构变量 直接影响 临床后果 分子大小 组织穿透、肾清除、半衰期 片段型可能穿透好但半衰期短；IgG-like 半衰期更长 Fc 区 FcRn 回收、ADCC、ADCP、CDC 可延长半衰期，也可能带来非特异性免疫激活 Fc 沉默 减少效应功能 TCE 中常用于降低误伤和免疫毒性 CD3 亲和力 T 细胞激活强度 太高可能增加 CRS 和 ICANS 风险 价数 avidity、肿瘤定位、激活阈值 2 + 1 可提高肿瘤选择性，但过强可能扩大毒性 linker 长度 折叠、方向、柔性、稳定性 设计不好会影响双结合或增加降解 链配对平台 纯度、收率、错配风险 KIH、CrossMab、DuoBody 等是商业化关键 靶点表达分布 肿瘤选择性 实体瘤中正常组织表达会带来靶向正常组织风险 这张表其实可以作为以后读双抗论文的检查清单。看到一个新双抗，不要只看靶点，还要问它的结构如何让药物“只在该起作用的地方起作用”。AI 展望与边界 作者对 AI 的态度是积极但不盲目。AI 最可能先改变的是早期和中期研发流程：靶点筛选、候选结合臂生成、复合物结构预测、pairing 设计、可开发性风险预判和实验优先级排序。 它和临床推进的关系主要体现在“提高候选药物质量”。如果 AI 能在进入昂贵临床前和临床试验之前排除不稳定、容易聚集、交叉反应风险高、几何结构不合适或生产困难的分子，就可能减少后期失败。 但本文没有证明 AI 已经能直接预测双抗临床成功。临床成败还取决于患者人群、适应证、剂量、毒性管理、肿瘤异质性和联合治疗背景。换句话说，AI 可以让候选分子更像一个好药，但还不能单凭计算结果证明它就是一个临床好药。深度分析结构格式其实是在定义药物行为 双抗最容易被误解成“两个单抗拼起来”。这篇文章的价值是把这个误解拆掉。双抗结构决定了两个靶点能不能被同时抓住，两个细胞能不能被拉到合适距离，免疫细胞会不会被过度激活，药物能不能在体内停留足够久，生产时会不会产生大量错配和聚集。 所以，双抗的结构格式本身就是药效机制的一部分。比如同样是 CD20/CD3 组合，1 + 1 和 2 + 1 的肿瘤定位和 T 细胞激活阈值就可能不同。 同样是保留 Fc，增强 Fc 效应和沉默 Fc 效应也会导向完全不同的安全性目标。 这也解释了为什么获批双抗虽然格式很多，但真正临床成功的格式并没有无限发散。越接近天然 IgG，越有利于稳定性、半衰期和生产；越复杂、越非天然，越要面对免疫原性、聚集、linker 降解和质量控制问题。血液肿瘤成功经验为什么难直接复制到实体瘤 TCE 在血液肿瘤中成功较多，一个重要原因是靶点和细胞环境相对更适合。CD19、CD20、BCMA、GPRC5D 等靶点与 B 细胞或浆细胞谱系关系更清楚，牺牲一部分正常谱系细胞在某些临床场景中可以被接受。 实体瘤则复杂得多。很多实体瘤靶点在正常组织也有表达，TCE 的杀伤力又很强，一旦靶点不够肿瘤特异，就可能出现正常组织误伤。实体瘤还有致密基质、血管异常、免疫抑制微环境、抗原异质性等问题，T 细胞即使被招募，也未必能顺利进入并持续杀伤肿瘤。 因此，实体瘤双抗更需要精细设计：降低 CD3 臂亲和力、使用 2 + 1 价数增强肿瘤抗原 avidity、选择双表位或双靶点共表达条件、加入局部激活机制、或者转向肿瘤微环境和可溶因子策略。强杀伤和安全窗口之间的矛盾 双抗研发里有一个核心矛盾：杀伤越强，越需要更好的选择性。T 细胞接合器可以非常高效地激活杀伤反应，但 CD3 激活太强会增加细胞因子释放和神经毒性风险。 价数升高能增强总结合强度，但也可能扩大副作用。Fc 效应能招募免疫细胞参与抗体依赖性杀伤、吞噬和补体反应，但在某些场景中也可能造成非目标免疫激活。 因此，双抗不应该只追求“更强”。更合理的目标是“在正确位置更强，在错误位置更弱”。这就是为什么局部激活、前药化、Fc 沉默、低 CD3 亲和力、价数调控和肿瘤微环境靶向会成为下一代方向。AI 在临床推进中的真实位置 如果从“药物怎么往临床走”的角度看，这篇文章的 AI 部分很值得注意，但也要放准位置。它不是患者数据驱动的临床试验预测模型，也不是用真实世界数据筛选患者的工作。它更偏向抗体工程和候选药物优化。 AI 的近期价值主要在四个环节。第一，帮助提出更合理的靶点组合和表位组合。第二，预测两个结合臂和靶点之间的空间几何是否合适。第三，提前排除可能错配、聚集、低溶解度或交叉反应的分子。第四，减少盲目湿实验筛选，把实验资源集中到更有希望的候选上。 这确实和临床推进有关，因为临床失败常常不是某一个环节的问题，而是疗效、安全性、药代、生产和适应证选择共同失配。AI 如果能在进入临床前帮忙过滤一部分明显不合格的候选，就能提高后续推进效率。 但它还不等于“AI 直接把药推向临床”。真正临床推进仍需要临床前毒理、药代药效、剂量爬坡、患者分层、联合治疗策略和不良反应管理。本文也明确指出，AI 训练数据缺口很大，特别是负样本和动态结合信息不足，所以 AI 预测必须和实验验证闭环。我的笔记 我会把这篇文章当作“双抗药物设计地图”来用。它最适合帮我建立一个判断框架：双抗不是靶点越多越好，而是要让靶点组合、结构格式和临床安全窗口互相匹配。 以后读双抗论文，我会优先做一张六列表： 维度 要填什么 为什么 靶点组合 如 B 细胞靶点加 CD3、HER2 家族组合、PD-1 加 VEGFA 决定基本生物学逻辑 分子格式 IgG-like、片段型、对称、非对称、1 + 1、2 + 1 决定半衰期、几何关系和生产难度 作用机制 桥接、阻断、聚集、递送、共吞噬、免疫调节 判断是否有同一分子带来的新增价值 适应证 血液肿瘤、实体瘤或非肿瘤疾病 判断靶点选择性和临床风险 安全风险 CRS、ICANS、正常组织误伤、免疫原性、聚集 判断能否推进临床 AI 参与点 结构预测、序列设计、可开发性、候选排序 判断 AI 是噱头还是确实解决瓶颈 这篇也提醒我：AI 加药物发现如果只停留在“生成更多候选分子”，离临床推进还很远。真正有价值的 AI 应该能回答更靠近药物开发的问题，比如这个结构会不会错配，是否容易聚集，CD3 激活是否过强，是否可能打到正常组织，半衰期和生产是否可接受，哪个适应证更可能有安全窗口。引用 作者: Zhen Fan 机构: The University of Texas MD Anderson Cancer Center 发表时间: 2026-05-13 发表渠道: Cancer Letters DOI: 10.1016/j.canlet.2026.218578 论文链接: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218578 论文类型: 综述性知识类文章 本文 由 DeepPaperNote skills总结

法国 Innopsys 公司 成立于1999年，总部位于法国的图卢兹，并设立美国芝加哥分部 20多年专注于激光共聚焦微阵列生物芯片扫描分析仪荧光检测硬件和软件的自主开发与生产 作为超高分辨率微阵列生物芯片扫描分析仪的制造厂商，全球装机客户已超过600家 InnoScan 710 IR 近红外荧光/低背景/高信噪比/覆膜/微阵列芯片扫描仪 采用先进的激光共聚焦扫描光路和高灵敏度PMT检测器，进行双通道近红外荧光检测有效降低荧光光漂白现象以及信号损失，还可有效缩短扫描时间 技术原理 共聚焦光路 实时共聚焦激光光路，保证高分辨率和高灵敏度，扫描结果更高清 动态范围广 动态范围可扩展至10⁶ bit，避免过度饱和或低信号假阴性 产品特点 高灵敏度：实时共聚焦光路，极大提高灵敏度 高分辨率： 3μm/pixel-40μm/pixel可调 高信噪比：线扫描方式，图片无拼痕、无需阴影矫正，有效降低荧光的光漂白现象及信号损失 高通量：可实现24片玻片自动进样 双色激光光源：670nm(绿)和785nm(红)双色 扫描通道：可实现双色通道同时扫描，两个独立的PMT可同步检测 扫描速度快：在10μm/pixel分辨率下，3.55min即可完成一张芯片扫描 应用方向 寡核苷酸芯片、核酸芯片、基因芯片扫描：对基因功能分析、基因表型分析、基因突变分析等 蛋白质芯片、多肽芯片、抗原抗体芯片扫描：对蛋白表达水平检测、功能蛋白筛选、蛋白质相互作用等 糖芯片、多糖芯片、糖蛋白芯片扫描：进行糖功能学、糖蛋白、植物凝集素等研究 小分子化合物芯片扫描：进行配体筛选、药物研发、疾病靶点筛选 细胞组织芯片扫描：细胞代谢机制、 信号传导机制；组织间蛋白表达差异等 应用案例 蛋白质芯片扫描分析-牙周炎机制研究 作者：北京大学口腔预防学系国家口腔临床研究中心 应用：使用法国Innopsys激光共聚焦荧光微阵列生物芯片扫描仪进行荧光信号检测及分析，为探究枯草芽孢杆菌 R0179 是否能逆转牙龈卟啉单胞菌刺激诱导的 TLR、下游 p-NF-κB 及促炎细胞因子表达变化。 Inactivated Bacillus subtilis R0179 Inhibits Porphyromonas GingivalisInduced Gingival Inflammation Via TLR2/NF-κB Signaling in a Murine Model of Periodontitis（Inflammation，2025） 蛋白质芯片扫描分析-结直肠癌靶点发现 作者：南方医科大学联合广州医科大学附属肿瘤医院 应用：使用法国Innopsys激光共聚焦荧光微阵列生物芯片扫描仪进行荧光信号检测及分析，揭示肠道微生物代谢产物4-HPA通过激活JAK2/STAT3信号通路，促进结直肠癌细胞分泌趋化因子CXCL3，从而招募免疫抑制性的多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs），抑制CD8T细胞的抗肿瘤活性，最终促进结直肠癌进展及免疫抑制微环境的形成。 Gut microbial metabolite 4-hydroxybenzeneacetic acid drives colorectal cancer progression via accumulation of immunosuppressive PMN-MDSCs（J Clin Invest，2025） 小分子化合物芯片扫描分析-RNA酶结合位点筛选 作者：美国国家癌症研究所化学生物学实验室 应用：作者使用微阵列生物芯片扫描分析仪-InnoScan 1100AL在635nm处对小分子化合物微阵列芯片进行荧光信号扫描和分析，通过研究发现了一种可以下调DHX15蛋白表达的化合物，该方法为新药研发过程中先导化合物的发现提供了一种新的研究策略。 Competitive Microarray Screening Reveals Functional Ligands for the DHX15 RNA G-quadruplex（ACS Medicinal Chemistry Letters, 2025） 多糖芯片扫描分析-流感病毒感染研究 作者：西北大学糖生物学与糖工程重点实验室 应用：作者将羊栖菜来源岩藻多糖（硫酸化多糖） 制备为寡糖芯片，孵育甲型流感病毒血凝素（HA）蛋白，荧光标记后扫描，分析多糖与病毒蛋白的结合活性。 Preparation of fucoidan oligosaccharides from Sargassum fusiforme using the “layer by layer” degradation strategy and their binding study with HA proteins of influenza A viruses（Carbohydrate Polymers， 2025） 基因芯片扫描分析-SARS病毒突变体检测 作者：意大利国家化学科学与技术研究所 应用：作者使用微阵列生物芯片扫描分析仪-InnoScan，对核酸芯片进行荧光信号扫描和分析，对SARS病毒的突变体进行分型检测 Blastocyst euploidy rates in low-prognosis patients according to the POSEIDON criteria: a retrospective analysis of 3016 embryos（Biosensors , 2023） 单细胞scWestern免疫印迹芯片扫描分析检测 采用单细胞蛋白免疫印迹检测技术（scWesterns）对单细胞进行靶蛋白检测 代表客户 发表文献 Han, M.-M., et al., 8-Oxoguanine Modifications in Peripheral Leukocyte microRNAs Promote Age-related Inflammation by Remodeling Gene Regulatory Networks. 中国医学科学院老年医学研究所 蛋白芯片 Li, J., et al., Comprehensive single-cell analysis deciphered the immunoregulatory mechanism of TPPU in alleviating sepsis-related acute liver injury. 郑州大学第一附属医院 蛋白芯片 Zhao, Z., et al., Development and Validation of a Diagnostic Model for Stanford Type B Aortic Dissection Based on Proteomic Profiling. 河北医科大学第二医院 蛋白芯片 Li, Z., et al., Elevated LIF and JAK-STAT activation drive severe COVID-19 in myeloma patients receiving the BCMA-CD3 bispecific antibody Elranatamab. 中国医学科学院北京协和医院 蛋白芯片 Bi, Y., et al., Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells. Cell Metabolism. 中国科学院生物物理研究所 蛋白芯片 Liao, Q., et al., Gut microbial metabolite 4-hydroxybenzeneacetic acid drives colorectal cancer progression via accumulation of immunosuppressive PMN-MDSCs. 南方医科大学基础医学院 蛋白芯片 Hu, W., et al., Identification and Validation of Key Amino Acids in IgE Linear Epitopes of β-Lactoglobulin: Comparison of Recognition Patterns of Chinese Bovine Milk-Allergic Sera with Different Symptoms. 南昌大学 蛋白芯片 Zhang, X., et al., A machine learning-based prognostic signature utilizing MSC proteomics for predicting bladder cancer prognosis and treatment response. 兰州大学 蛋白芯片 Liu, Y., et al., Isolation, structural characterization of natural chondroitin sulfate oligosaccharides and their binding study with anti-angiogenic factors. 西北大学 多糖芯片 Better, J., et al., Cell type–specific efferocytosis determines functional plasticity of alveolar macrophages. 德国吉森尤斯图斯 - 李比希大学核酸芯片 Sidharthan, V., et al., Use of a small molecule microarray screen to identify inhibitors of the catalytic RNA subunit of Methanobrevibacter smithii RNase P 美国国家癌症研究所 小分子化合物芯片 Tsuno, T., et al., Imeglimin suppresses glucagon secretion and induces a loss of alpha cell identity.群马大学分子与细胞调控研究所 单细胞免疫印迹芯片 Foncy, J., et al., Dynamic inking of large-scale stamps for multiplexed microcontact printing and fabrication of cell microarrays. 法国图卢兹大学 细胞芯片 环 亚 产 品 环亚生物科技有限公司（APG BIO Ltd）成立于2011年，专注于引进国外创新技术和高品质仪器设备。返回搜狐，查看更多