GC-012F

近日，诺华因3例罕见的免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）死亡病例，紧急叫停八项自免临床试验；BMS则因常规监测中发现短暂且可逆的炎症事件，出于充分审慎主动暂停患者入组。自免CAR-T曾被寄予“免疫重置”的厚望，被视为继肿瘤之后细胞疗法的下一个千亿蓝海，资本蜂拥、管线激增、临床遍地开花，如今这一切正在遭遇严重的现实考验。 0 1 “罕见且可能致命”的免疫风暴 诺华此次叫停的试验波及范围极广，包括其自体CD19 CAR-T疗法rapcabtagene autoleucel（rap-cel，代号YTB323）在多个自身免疫病领域的开发，涉及免疫学和神经科学方向。具体为：rap-cel在系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎(CYTB323J12201)、系统性硬化症(CYTB323K12201)、ANCA相关性血管炎(CYTB323I12201)和特发性炎性肌病(CYTB323L12201)中的II期研究，以及在类风湿关节炎、干燥综合征、全身型重症肌无力、复发缓解型多发性硬化和非活动性进展型多发性硬化中的I/II期研究。 值得注意的是，rap-cel在肿瘤领域的开发不受影响，目前该药在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、成人急性淋巴细胞白血病和高危大B细胞淋巴瘤中正在进行I/II期试验。 同一天，BMS也暂停其自体CD19靶向CAR-T产品zola-cel（BMS-986353）在自身免疫病试验中的患者入组，原因是出现了短暂、可逆的炎症事件。 0 2 “快”出来的毒性？ rap-cel和zola-cel有一个共同点：都采用了快速生产平台。诺华的T-Charge平台于2021年12月亮相，核心理念是缩短细胞在体外培养的时间，以保留T细胞的初始状态和干细胞记忆T细胞。BMS的NEXT T平台则旨在促进更均一、更有效的T细胞扩增。 由于两款产品都出自快速生产平台，有专业人士认为，快速制备工艺可能是导致细胞扩增过度、进而引发这些毒性的原因。快速生产平台产出的CAR-T细胞“干性”更强、扩增潜能更大，在肿瘤患者中这或许是优势，但在自身免疫病患者身上，过度的免疫激活可能带来截然不同的风险收益比。自身免疫病患者面临的并非即刻的死亡威胁，而是慢性、进行性的功能损害，他们对治疗风险的容忍度与肿瘤患者有着本质区别。 而诺华明确表示rap-cel在肿瘤领域的开发不受此次暂停影响，也说明了同样的产品、同样的生产平台，在不同的疾病背景下，风险容忍度也截然不同。 0 3 CAR-T自免赛道还有哪些玩家？ 近年来，CAR-T自免赛道涌入了大量极具潜力的选手，形成了百花齐放的竞争格局。 自免CAR-T重磅管线 来源：Pharma ONE药物研发大数据平台,中国医药工业信息中心 Kyverna的miv-cel(mivocabtagene autoleucel)是全球首个递交上市申请的自免疾病CAR-T疗法。2026年5月12日，该药正式提交了治疗僵人综合征（SPS）的BLA。根据公司2026年第二季度财报，miv-cel的CMC模块已提交，预计2026年第四季度完成全部BLA提交，并计划寻求优先审评，目标在2027年实现商业化上市。miv-cel是一款全人源、自体CD19靶向CAR-T，采用CD28共刺激结构域。除了SPS，miv-cel还在推进针对全身型重症肌无力（gMG）的III期注册试验（KYSA-6），预计2027年中完成入组；同时已获得FDA在非活动性进展型多发性硬化（naSPMS）中的RMAT认定。 Cabaletta Bio核心管线rese-cel(resecabtagene autoleucel)是一款采用全人源CD19结合域和4-1BB共刺激结构域的自体CAR-T，其差异化策略在于“免清淋” 。2026年5月公布的RESET-PV试验数据显示，在最低剂量、免清淋条件下，4例天疱疮患者中有2例在6个月内实现了无药物缓解。公司计划于2027年下半年提交rese-cel治疗肌炎的BLA且正在狼疮、肌炎、系统性硬化症、天疱疮等多个适应症中开展临床试验。 亘喜生物的GC012F是一款基于FasTCAR快速生产平台的BCMA/CD19双靶点CAR-T，已在中国获得包括难治性系统性红斑狼疮在内的四大适应症的临床试验默示许可。 合源生物的纳基奥仑赛注射液已在中国获批上市（用于血液肿瘤），其在自身免疫性疾病领域已获得3项IND许可；其快速制备平台的HY001N细胞注射液（靶向CD19）用于治疗难治性特发性炎性肌病和狼疮肾炎的IND申请也已获受理或默示许可。 驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液（靶向BCMA）已在重症肌无力、NMOSD、多发性硬化等多个自免适应症中获得中美IND批准。 互动投票

过去十年，CAR-T几乎始终与血液肿瘤绑定。复杂的个体化生产、细胞因子释放综合征、神经毒性和高昂价格，也让这项技术很难脱离肿瘤中心。2026年，这一局面开始改变。5月，Kyverna启动miv-cel的滚动生物制品许可申请，适应证为僵人综合征，有望成为全球首款获批用于自身免疫病的CAR-T。与此同时，miv-cel、Cartesian的Descartes-08和BMS的Zola-cel均已进入Ⅲ期阶段，分别覆盖重症肌无力和系统性硬化症。自身免疫病CAR-T由早期病例报告走向注册开发。肿瘤领域积累的靶点、剂量、安全性和生产经验被快速迁移，自身免疫病又开始推动CAR-T向低剂量、弱预处理、门诊给药、通用型和体内生成方向演变。首款产品为何选择僵人综合征？最早引发行业关注的是系统性红斑狼疮，但首款冲刺上市的自免CAR-T，选择了更为罕见的僵人综合征。Kyverna的miv-cel是一款自体CD19 CAR-T。在注册性Ⅱ期KYSA-8研究中，26名患者接受单次治疗。第16周时，患者25英尺步行时间较基线中位改善46%，81%的患者改善幅度超过20%；治疗前需要辅助器具行走的12名患者中，67%不再需要辅助。所有患者均未恢复免疫治疗，也没有接受挽救治疗。研究未观察到高级别细胞因子释放综合征或神经毒性。2026年5月，FDA同意以这项单臂Ⅱ期研究支持上市申请。Kyverna已经提交生产与质量控制模块，计划在2026年第四季度完成滚动申报，并为2027年潜在上市做准备。这一选择具有明确的注册逻辑。僵人综合征没有FDA批准的治疗药物，患者人数较少、疾病严重，步行功能又能提供相对客观的评价指标。相比之下，系统性红斑狼疮异质性更强，已有多种免疫抑制剂和生物制剂，单臂小样本研究较难完成疗效归因。因此，首款自免CAR-T可能通过罕见神经免疫病完成上市验证，再逐步进入重症肌无力、系统性红斑狼疮和系统性硬化症等更大市场。miv-cel目前也已进入重症肌无力Ⅲ期。从压制免疫反应，转向重建B细胞系统现有自身免疫病治疗大多需要长期使用激素、免疫抑制剂或生物制剂。利妥昔单抗等CD20抗体能够清除外周血B细胞，却未必能够深入组织，也难以覆盖浆细胞。停药后，异常免疫反应仍可能再次出现。CAR-T试图实现更深的B细胞清除。CD19 CAR-T可以主动扩增并进入组织，清除多个阶段的B细胞。治疗后，CAR-T细胞逐渐消失，新的B细胞由前体细胞重新生成。如果重新建立的B细胞以初始B细胞为主，自身反应性记忆B细胞和浆母细胞明显减少，患者就可能在停用免疫抑制剂后继续维持缓解。2026年发表于《Nature Medicine》的CASTLE研究，为这一机制提供了更完整的数据。该研究纳入24名严重难治性患者，包括10名系统性红斑狼疮、9名系统性硬化症和5名炎症性肌病患者。治疗6个月后，22名患者达到各疾病预设的疗效终点。中位随访13个月时，24名患者均未出现疾病复发或进展，也没有重新使用免疫抑制剂或糖皮质激素。更值得关注的是，CAR-T细胞在输注后中位83天已无法检出，但临床缓解仍在维持。完成B细胞重建的患者中，初始B细胞占比超过90%，记忆B细胞和浆母细胞接近消失。这说明，自身免疫病CAR-T可能不需要像肿瘤治疗那样追求尽可能长的细胞存续时间。只要在有限时间内完成足够深入的致病细胞清除，便可能推动免疫系统重新建立耐受。不过，免疫重置仍不能直接等同于治愈。目前多数研究样本较小，随访时间集中在一至两年。B细胞恢复后能否维持五年甚至更久，仍需注册研究和长期随访确认。肿瘤CAR-T的安全经验正在发挥作用早期肿瘤CAR-T常伴随严重细胞因子释放综合征和神经毒性。自免临床试验的安全性总体更加可控，原因包括患者没有庞大的恶性细胞负荷、使用剂量相对较低，以及肿瘤领域已经形成成熟的监测和干预流程。CASTLE研究中，70%的患者出现1级细胞因子释放综合征，仅1名患者出现2级事件，没有3级或4级事件，也未观察到神经毒性。但这并不意味着风险已经消失。研究中有3名患者出现延迟性3级中性粒细胞减少，29%的患者因低丙种球蛋白血症或反复轻度感染接受静脉注射免疫球蛋白。另有1名狼疮患者发生肾损伤、巨细胞病毒再激活和血栓性微血管病。对于年轻、可能处于育龄期且并非肿瘤晚期的自身免疫病患者，临床对安全性的容忍度显然更低。清淋化疗带来的感染、生育影响和血液学毒性，以及长期基因安全性，都会影响CAR-T能否从难治患者进一步前移。这也解释了当前管线竞争的变化：行业已经不再只比较缓解率，而是同时尝试减少清淋、缩短生产周期、降低细胞剂量并推动门诊治疗。三种CAR-T已进入Ⅲ期，路线并不相同其中，Descartes-08代表了一条与传统CAR-T明显不同的路线。其采用mRNA短暂表达CAR，不涉及基因组整合，也不需要清淋化疗，可以在门诊连续给药。Ⅲ期AURORA研究计划入组约100名重症肌无力患者，比较Descartes-08与安慰剂。Ⅱ期数据显示，治疗后12个月患者MG-ADL评分平均下降4.8分。Ⅲ期顶线数据预计于2027年第一季度公布，企业计划在2027年年中提交上市申请。这条路线牺牲了CAR长期存续，换取更可控的安全性和门诊可及性。它是否能够提供足够持久的免疫重塑，将决定自免CAR-T是否必须沿用肿瘤领域的一次性清淋和输注模式。中国项目开始向双靶、异体和体内生成推进国内在自身免疫病CAR-T领域并非简单复制CD19自体路线，而是较早进入双靶、异体和体内生成等方向。阿斯利康收购亘喜生物后，继续推进GC012F治疗难治性系统性红斑狼疮。这款产品同时靶向CD19和BCMA，试图覆盖自身反应性B细胞以及能够持续分泌抗体的浆细胞。其中国Ⅰ/Ⅱ期研究已经完成20名患者入组。西比曼生物的C-CAR168采用CD20/BCMA双靶设计。截至2025年2月，已有10名自身免疫病患者接受治疗，其中包括7名狼疮肾炎患者。4名完成6个月评估的狼疮肾炎患者均达到SRI-4应答。该项目已先后获得FDA再生医学先进疗法认定和EMA优先药物认定。邦耀生物则在推进异体CD19 CAR-T。早期研究纳入4名难治性狼疮患者，治疗后3至6个月疾病活动评分均降至0，未出现移植物抗宿主病或神经毒性。目前，相关产品BRL-303已经进入注册性临床开发。体内CAR-T可能带来更彻底的生产方式变化。深圳虹信生物的HN2301利用靶向CD8 T细胞的脂质纳米颗粒，在患者体内递送编码CD19 CAR的mRNA。5名难治性狼疮患者接受治疗后，数小时内即可检测到CAR-T细胞，并实现外周血B细胞清除，疾病活动度同步下降。驯鹿生物还把已经在多发性骨髓瘤中完成产业化验证的BCMA CAR-T伊基奥仑赛拓展至进展型多发性硬化症。5名患者接受单次输注后，神经功能指标均出现改善，脑脊液寡克隆带消失，未观察到2级及以上细胞因子释放综合征或神经毒性。中国项目的领先之处，已经从患者资源和临床执行，延伸到靶点组合、快速生产、异体通用和体内递送。这些技术如果能够通过更大规模的注册试验验证，可能直接影响全球自免CAR-T的最终产品形态。真正的竞争将从疗效转向交付自身免疫病患者通常更年轻，潜在人群也远大于血液肿瘤。患者规模扩大，有望改善CAR-T工厂和治疗中心的利用效率，但也意味着肿瘤CAR-T的成本和交付模式无法被简单复制。若仍需采集细胞、等待数周生产、接受清淋并住院监测，即使疗效突出，也很难进入常见自身免疫病的大规模市场。下一阶段真正影响产品竞争力的，将包括：能否取消或降低清淋强度；能否在门诊完成治疗与监测；自体产品的生产周期和成功率；异体产品能否解决免疫排斥与持久性；体内CAR-T能否实现精准递送和可控表达；无药缓解能否维持数年，并抵消前期治疗成本。这些探索也可能反过来影响肿瘤CAR-T。自身免疫病正在验证，部分适应证或许不需要最高剂量、最强清淋和最长细胞存续。低强度预处理、短暂CAR表达、门诊给药和体内生成一旦成熟，也可能被用于部分低肿瘤负荷或治疗前移的肿瘤场景。不过，肿瘤细胞能够持续增殖并发生抗原逃逸，对CAR-T长期监视能力的要求可能更高，自身免疫病经验无法直接照搬。总结与展望首款产品启动上市申报、三款产品进入Ⅲ期，意味着自身免疫病CAR-T已经跨过早期概念验证阶段。现有数据初步证明，CAR-T即使只在体内短暂存在，也可能通过深度清除B细胞推动免疫系统重新建立耐受。这为患者摆脱长期激素和免疫抑制治疗提供了新的可能。但行业距离大规模应用仍有一段距离。长期缓解、安全性、清淋影响、生产成本和跨科室治疗体系，都需要更成熟的数据回答。未来两年，Kyverna的上市审评，以及Cartesian、BMS等Ⅲ期研究的结果，将决定自免CAR-T能否从少数难治患者走向标准治疗。对于中国企业，竞争重点也会从早期缓解率，转向注册设计、全球生产和可规模化交付。自身免疫病可能成为CAR-T继血液肿瘤之后的第二个重要市场，也可能迫使这项技术完成一次更深的工业化升级。